168723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a rifamicin SV 3-iminometil-származékainak előállítására

.-•-.' . • .*,.," '.' "•. '^. *'. - .""' lös mennyiségű hidrazin ilyenkor redukálószerként hat. A végterméket minden esetben a használt aminnal alkotott sójaként kapják meg, amely kiválik az oldatból és amelyből hidrolízissel szabadítják fel az előállítandó vegyületet. A találmány fő tárgya eljárás a rifamicin SV 3-iminometil-származékainak kvantitatív kitermeléssel való előállítására, amely eljárás csak két lépésből áll, igen rövid idő alatt kivitelezhető és olpsó reagenseket igényel. A rifamicin SV 3-iminometil-származékainak előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy a II képletű rifamicin S-t egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben, 0 C° és az oldat készítésére használt oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet között egy V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az V általános képletben R1 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, 5—6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzil-, a- vagy ßfenetil-csoport, és R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; amikor megkapjuk a IV általános képletű 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicin-származékokat, ahol a IV általános képletben R1 a fentiekben megadott jelentésű, oldatban az oldat pH-ját 4 és 6 közé állítjuk be, majd vizet és egy másik, vízzel nem elegyedő, nem reakcióképes szerves oldószert adunk hozzá, eltávolítjuk a vizes fázist, a szerves oldószeres oldathoz 20 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, lúgos pH-értéken ammóniát, egy X jelentésének megfelelő primer amint vagy hidrazint adunk, végül ismert eljárásokkal elkülönítjük az oldatból a III általános képletű rifamicin-3-iminometil-származékokat. Ha az első lépésben használt oldószer vízzel elegyedő, úgy a IV általános képletű vegyület kiválik oldatából és elkülöníthető. Ezt a IV általános képletű vegyületet feloldhatjuk egy nem reakcióképes szerves oldószerben és így reagáltathatjuk 20 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, lúgos pH-jú reakcióelegyben ammóniával vagy egy X jelentésének megfelelő primer aminnal vagy hídrazinnal, amiután az oldatból a rifamicin SV III általános képletű 3-iminometil-származékait ismert eljárásokkal különítjük el. Az V általános képletű vegyületek előállítására a J. Chem. Soc.,725, 532 (1923) folyóiratban megadottak szerint járunk el. A szabadalmi leírás egészében rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú telített alifás, 1—6 szénatomos szénhidrogéncsoportokat, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, n-pentil-, 2-metiI-butil-, n-hexil- vagy 2-metil-pentil-csoportot értünk. A rövidszénláncú alkenilcsoport kifejezés etilénszerűen telített, 3—6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportokat, például allil-, krotil-, metakril-, 3-pentenil- vagy 3-hexeniI-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárás során a reakcióhőmérsékletet a használt oldószertől függően választjuk meg. Ha klórozott, vagy általánosságban, poláris oldószert használunk, úgy a reakciót viszonylag alacsony, 20 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük, míg ha gyakorlatilag apoláris oldószerrel, például toluollal készítjük a reakcióelegyet, úgy előnyösen magasabb hőmérsékleten végezzük a reakciót. A reakcióidő a használt kiindulási vegyületek minőségétől és a reakcióhőmérséklettől függ. Bár 40 C° hőmérsékleten 24 órás reakcióidőt is választhatunk, és a 4 reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten a rifamicin molekula bármely bomlása nélkül további 24 órán át állni is ;• hagyhatjuk, a IV általános képletű 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicinek átalakulása a III általános képletű 3-imino-5 metil-származékokká a fentiekben megadott hőmérsékleten (20 C° és 80 C°) között gyakorlatilag azonnal végbemegy. Általában, a megadott reakciókörülmények között a reakcióidő néhány perc és legfeljebb 3 óra között változik. 10 A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint az ammóniát, a primer amint vagy hidrazint, a IV általános képletű kiindulási vegyület móljaira számítva sztöchiometrikus és 4—5-szörös mólnyi mennyiség közötti arányban használjuk. 15 A III általános képletű 3-iminometil-származékok előállítására a IV általános képletű 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicineket a találmány szerinti eljárás értelmében ammóniával, hidrazinnal vagy például a következő aminokkal reagáltathatjuk: benzilamin, l-amino-4-me-20 til-piperazin; ez utóbbi vegyülettel, a találmány szerint eljárva, rifampicint kapunk. A reakciót a találmány értelmében lúgos pH-jú reakcióelegyben végezzük, a lúgos pH-t úgy biztosítjuk, hogy vagy fölös mennyiségű (legalább 4—5 mól) ammó-25 niát, primer amint vagy hidrazint, vagy egy szekunder vagy tercier amint, például pirrolidint, trimetilamint vagy 1-metil-pirrolidint adunk a reakcióelegyhez. A reakció lezajlása után a III általános képletű 3-iminometil-származékokat előnyösen úgy különítjük 30 el, hogy enyhén savasra állítjuk be a reakcióelegy pH-ját, a sóvá alakult fölös mennyiségű szerves bázisok eltávolítására vízzel mossuk, majd desztilláljuk az oldatot, a desztillációs maradékot pedig egy megfelelő oldószerben oldjuk. Ily módon a rifamicin SV 3-imino-35 metil-származékait IV általános képletű vegyületekből gyakorlatilag 100%-os kitermeléssel kapjuk meg. Bár bármely IV általános képletű l,3-oxazino[5,6-c]rifamicin átalakítható III általános képletű 3-irninometil-származékká, a legjobb kitermelés és a legrövi-40 debb reakcióidő elérése érdekében előnyösen olyan IV általános képletű l,3-oxazino[5,6-c]rifamicint használunk, ahol a IV általános képletben R1 rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport. Ebben az esetben 5—20 perc múlva a reakció teljessé válik és 45 a III általános képletű vegyületek gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel különíthetők el. A találmány szerinti eljárást a következőkben néhány példával szemléltetjük: 50 1. példa 40 ml dimetilformamidhoz 6,5 g N,N-bisz-hidroximetil-terc-butilamint és 13,9 g rifamicin S-t adunk, 55 majd 60 percen át 33 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A kapott kék színű oldatot 300 ml, 3 ml ecetsavval savanyított vízhez öntjük, majd 200 ml kloroformmal extraháljuk az elegyet. Elkülönítjük a szerves oldószeres oldatot, 5,5 g pirrolidint és 3 g 1-amino-60 -4-metil-piperazint adunk hozzá, majd 40 percen át 30 C° hőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután ecetsavval 5-ös pH-ra beállított vízzel, majd vízzel mossuk a reakcióelegyet. Nátriumszulfáttal vízmentesítjük a szerves oldószeres 65 oldatot, szűrjük és desztilláljuk, a száraz, 15,4 g súlyú 2