168712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-3'-fluorpirimidin-nukleozid előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XII. 7. Bejelentés elsőbbsége: Német Demokratikus Köztársaság 1972. XII. 12. (WP C 07 d/167 657) Közzététel napja: 1976. I. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. (WI—247) 168712 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 239/24 Feltalálók: Dr. Etzold Gerhard oki. vegyész, Berlin-Pankov, Dr. Kowollik Gotthard oki. vegyész, Berlin-Buch, von Janta-Lipinski Martin oki. vegyész, Berlin-Pankow Gaertner Klaus oki. vegyész, Berlin-Buch, Dr. Langen Peter professzor, oki. biológus, Berlin, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: Akademie der Wissenschaften der DDR, Berlin, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás 2', 3'-didezoxi-3'-fluor-pirimidin-nukleozid előállítására í Eljárás 2',3'-didezoxi-3'-fluor-pirimidin-nukleozidszármazékok előállítására. A találmány tárgya eljárás valamely I általános képletű 2',3'-didezoxi-3'-nuor-primidin-nukleozid-szárrnazék előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. A 75 084 sz. NDK szabadalmi leírásból ismeretes, hogy az I általános képletű vegyületek, ahol X és R jelentése a fenti, megfelelő pirimidin-2,3'-anhidro-2'-dezoxinukleozidjaikból előállíthatók. így például a DNS-szintézisnél a szelektív gátlóanyagként ismert 3'-dezoxi-3'-fiuor-timidint (ahol az I általános képletben X jelentése oxigénatom, R jelentése -CH3 csoport) 2,3'-anhidro-2'-dezoxi- ß-D-xilofuranoziltiminnek hidrogénfluoriddal való reagáltatásával állítják elő. A reakciót dioxánban alumíniumfiuorid katalizátor jelenlétében végzik. A terméket végül kromatográfiásan tisztítják. A kiindulási anyagként felhasznált anhidrovegyület többlépcsős szintézis vagy direktszintézis útján állítható elő. A többlépcsős eljárás az alábbi részreakciókból áll: timidin -* 5'0-tritil-timidin — 3'0-mezil-5'-0-tritiI-timidin — 2,3'-anhidro-l-(2-dezoxi-5-0-tritiI-ß-D-xilofurazonil)timin-2,3'-anhidro-2'-dezoxi-ß-D-xilofuranoziltimin. A hozam nem megfelelő. A 77 233 sz. NDK szabadalom szerint végzett direktszintézisnél timidinből indulnak ki. Az eljárás hátránya, hogy a vegyületek leválasztása nagy ráfordítást igényel. 10 15 20 25 30 Fentiekből következik, hogy a 75 084 sz. NDK szabadalom alkalmazása a kiindulási vegyület előállítása miatt akadályokba ütközik. A találmány célja az I általános képletű pirimidn-nukleozid-származékok — ahol X és R jelentése az 1. oldalon megadott — könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból történő előállítása. A találmány szerint a 2',3'-didezoxi-3'-fluor-pirimidinnukleozid vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a II általános képletű 2',3'-didezoxi-3'-fluor-5'-0-mezil-pirimidin-nukleozid vegyületeket — ahol X és R jelentése az I általános képletnél megadott, R1

jelentése metánszulfonil (mezil) csoport — valamely lúggal, előnyösen vizes-alkoholos nátriumhidroxid oldattal visszafolyató hűtő alkalmazásával kezeljük, majd semlegesítjük. Az elegyet vákuumban besűrítjük és a kapott száraz termék-só-keveréket valamely acetilező szerrel, előnyösen ecetsavhidriddel alkalmas oldószerben, célszerűen piridinben kezeljük. A képződött II általános képletű 5'-0-acetil-vegyületet — ahol R

1 jelentése —COCH3

csoport — célszerűen kloroformmal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a vegyület acetilcsoportját célszerűen metanolos ammóniával leválasztjuk. A találmány szerinti másik eljárásváltozat lényege abban áll, hogy az eljárás közbenső lépcsőjénél keletkező elkülönítendő II általános képletű fluornukleozid vegyületeket — ahol X és R jelentése, a fenti, R1 jelentése acetil- vagy benzoil csoport — direkt a II általános képletű 5'-0-mezil-nukleozid vegyületekből — ahol R1 168712 1