168692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkilfenoxi-karbonsav-származékok előállítására
5 168692 6 náljuk reagensként egy szerves oldószerben, előnyösen acetonban vagy metanolban, szükség esetén kis mennyiségű víz jelenlétében. Az így kapott alkálisót alkáliföldfém-sóvá alakíthatjuk, ha az előbbit egy alkáliföldfém-sóval, így kalciumkloriddal reagáltatjuk. (II) általános képletű kiindulási biszfenol-vegyületként például l,2-bisz(4'-hidroxifenil)-ciklohexánt, 1,3--bisz(4'-hidroxi-fenil)-ciklohexánt, 1,4-bisz(4'-hidroxifenil)-ciklohexánt, l,2-bisz(4'-hidroxifenil)-cikIopentánt, l,3-bisz(4'-hidroxifenil)-ciklopentánt használunk. Azem-Iített vegyületek közül az l,2-bisz(4'-hidroxifenil)-ciklohexánt például a J. Amer. Chem. Soc, 71, 3313. (1949), az l,3-bisz(4'-hidroxifenil)-ciklohexánt a J. Amer. Chem. Soc, 73, 2377. (1951), az l,4-bisz(4'-hidroxifenil)-ciklohexánt a J. Amer. Chem. Soc. 74, 5631. (1952) közleményben ismertetett módon állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű cikloalkil-fenoxi-karbonsav-származékokat, ahol Rti R 2 , R 3 , n és Y jelentése a fenti, a találmány szerint oly módon alakítjuk gyógyászati kompozícióvá, hogy legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, továbbá adott esetben más egyéb segédanyaggal keverjük össze. Az így előállított koleszterin-szint csökkentő hatású készítményeket például orálisan adhatjuk be. A vegyületek szokásos dózisa orális adagolás esetén felnőtt embernek naponta 0,01—10 g, előnyösen 0,05—3 g. A koleszterin-szint csökkentő készítményeket bármely szokásos, orális beadásra alkalmas alakban elkészíthetjük, így kapszulás készítményeket, különféle folyékony készítményeket, tablettát vagy port készíthetünk. E különféle gyógyszerek elkészítése során a hatóanyagot valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, így Iaktózzal, burgonyakeményítővel, gabonakeményítővel, cellulóz-származékokkal, zselatinnal, gabonaolajjal, gyapotmagolajjal vagy más hasonló anyaggal keverjük össze, vagy azzal impregnáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek koleszterin-szint csökkentő hatását egereken vizsgáltuk, melyeknek intravénásán 500 mg/kg Triton WR 1339-t adtunk be. (Az említett védjeggyel ellátott oktilezett terc-oktilfenol-formaldehid polimert a Rohm and Haas Co., amerikai egyesült államokbeli cég hozza forgalomba.) A vizsgált vegyületeket 12,5 mg/kg dózisban orálisan adtuk be, közvetlenül az előbbi injekció beadása után. Az egereket megöltük, és a szérum koleszterin-szintjét vizsgáltuk. A koleszterin-szint csökkentő hatást az alábbi egyenlet alapján számítottuk. C—T Koleszterin-szint csökkentő hatás (%)=— -X 100 Az egyenletben C a szérum koleszterin-szintjét (mg/100 ml) mutatja, melyet egy 24 állatból álló csoportban mértünk, a triton injekció beadása után, a vizsgált vegyülettel való kezelés előtt. T a szérum koleszterin-szintjét (mg/100 ml) mutatja, melyet egy 12 állatból álló csoportban mértünk, a triton injekció beadása és a vizsgált vegyülettel való kezelés után. N jelenti azt a szérum koleszterin szintet (mg/100 ml), 5 amelyet egy 12 állatból álló kezeletlen csoporton mértünk (sem tritont, sem vizsgálandó vegyületet nem adtunk be). A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban mutat-10 jukbe. 1. táblázat A vegyületet ismertető példa száma Koleszterin-szint csökkentő hatás (%) í 31 2 33 3 34 4 58 5 32 6 65 7 58 8 17 9 15 10 15 Clofibrate* j7** * az ICI cég által gyártott p-klórfenoxi-izovajsav-30 etilészter védjegye. ** csak a clofibrate-ot vizsgáltuk, 50 mg/kg dózisban. A talámányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 35 1. példa V képletű vegyület 40 15 g l,3-bisz(4'-hidroxifenil)-ciklohexán és 250 g aceton keverékéhez 75 g káliumhidroxidot adunk. A kapott keverékhez 40 g kloroformot adunk 10—20 C° hőmérsékleten, keverés közben, azután a reakcióelegyet 3 órán át melegítjük 30—40 C° hőmérsékleten. A reakció 45 befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, majd híg sósavval megsavanyítjuk. Az ekkor kivált olajos anyagot éterrel extraháljuk, az éteres oldatot híg, vizes nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk. Az elválasz-50 tott lúgos vizes fázist megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers terméket toluolból átkristályosítjuk. 18 g cím szerinti fenoxidikarbonsavat kapunk, amely 160,5—162 C°-on olvad. 55 Elemi összetétele: Számított: C = 70,89%; H = 7,32%; Talált: C = 70,78%; H = 7,30%. 2—7. példák Az 1. példa szerinti módon, a 2. táblázatban említett reakciókörülmények között a 2. táblázatban felsorolt 65 vegyületeket állítottuk elő. 3
