168682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-hidrazino-piridazin-származékok előállítására

11 168682 12 mentes etanolt adva a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Olvadáspontja 220—223° (bomlik). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) l,2,3,6-Tetrahidro-4-pirroIidinil-piridin-l-karbonsav-etilészter: készül a 4. példa a) pontjával analóg módon 342,6 g l-karbetoxi-4-piperidonból és 214,0 g pirrolidinből. A terméket nagyvákuumban való desztillálással tisztítjuk. Forráspontja 0,03 torr nyomáson 144—150°. b) l-Karbetoxi-4-piperidon-3-ecetsav-etilészter: készül a 4. példa b) pontjával analóg módon 1460 g l,2,3,6-tetrahidro-4-pirrolidinil-piridin-l-karbonsav-etilészterből és 1250 g brómecetsav-etilészterből. A nyers terméket vákuumdesztillációval tisztítjuk. Forráspontja 0,05 torr nyomáson 145—170°. c) 2,3,4,4a,5,6,7,8-Oktahidro-3-oxo-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-etilészter: készül a 4. példa c) pontjával analóg módon 514 g l-karbetoxi-4-piperidon-3--ecetsav-etilészterből és 100 g hidrazinhidrátból. A reakciótermék besűrítése után visszamaradó kristályos nyers terméket 1 liter 95%-os etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 163—166° (bomlik). d) 6-Karbetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-pirido[4,3-c]piridazinon: készül a 4. példa d) pontjával analóg módon 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahidro-3-oxo-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-etilészterből és 320 g brómból. A reakciótermékhez 1 kg jeges vizet adunk, a kloroformos részt elválasztjuk, és a savas vizes fázist ismét 500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlása után visszamaradó félig kristályos nyers terméket 250 ml vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 165—168° (bomlik). e) 223,2 g 6-karbetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-pirido[4,3-c]piridazinonnak 1 liter tömény sósavval készült oldatát 22 óra hosszat keverés közben visszafolyatás közben forraljuk. A reakciótermék vákuumban való besűrítése után visszamaradó nyers kristályos 5,6,7,8--tetrahidro-3(2H)-pirido[4,3-c]piridazinon-hidrok!oridot [op. 307—310° (bomlik, metanolból)] 0,75 liter metanolban szuszpendáljuk, és lassan hozzáadunk 0,4 liter trietilamint. 15 perces keverés után az ibolyaszínű szuszpendált anyagot lehűtve a nyers bázist kapjuk. 25 g nyers bázist 300 ml metanolból, amelyhez 10 ml tömény vizes ammónia oldatot és 40 ml vizet adtunk, kevés aktívszén hozzáadásával átkristályosítunk. Az 5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-pirido[4,3-c]piridazinon olvadáspontja 223—225° (bomlik). f) 3-KIór-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin: készül a 4. példa e) pontjával analóg módon 30,3 g 5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-pirido[4,3-c]piridazinonból és 250 ml foszforoxikloridból. A nyers, bomlékony bázist a további feldolgozáshoz átalakítjuk maleináttá. 24,8 g bázist 150 ml metanolban felforralunk 17,5 g maleinsavval. Az oldat lehűtése után a nyers maleinátot kapjuk, amelyet metanolból kevés aktívszén hozzáadásával átkristályosítunk. A 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin-maleinát olvadáspontja 162—164° (bomlik). g) 250 ml etilénkloridban szuszpendált 25,6 g 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin-maleináthoz és 21,8 g trietilaminhoz 18 perc alatt szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 12,6 g benzoilklorid keverékét 100 ml etilénkloridban. A reakciókeveréket 14 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 200 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban olajjá sűrítjük. Az olajhoz éter és dimetoxietán elegyét adva a nyers 6-benzoil-3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazint kapjuk. Vízmentes etanol-5 ból kevés aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Olvadáspontja 125—127° (bomlik). 9. példa 10 Bisz-[3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-6-(o-toluü> -pirido[4,3-c]piridazin]-trifumarát 13,0 g 3-kIór-5,6,7,8-tetrahidro-6-(o-toluü)-pirido[4,3-c]piridazint és 100 ml hidrazinhidráto t a 4. példá-15 ban leírt módon reagáltatunk. A reakcióidő 2 óra. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 98—100° (bomlik, 95%-os etanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 20 a) 3-KIór-5,6,7,8-tetrahidro-6-(o-toIuil)-pirido[4,3-c]piridazin: készül a 8. példa g) pontjával analóg módon 28,5 g 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin-maleinátból és 16,9 g o-toluilkloridból. A reakcióidő 24 óra. Olvadáspontja 123—126° (bomlik, 95%-os eta-25 nol és éter elegyéből). 10. példa 30 6-BenzoiI-5,6,7,8-tetrahidro-3-(l-metil-hidrazino)-pirido[4,3-c]piridazin-digentizinát 13,7 g 6-benzoil-3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3--c]piridazint 40 ml metilhidrazinban 50° fürdőhőmér-35 sékleten 6,5 óra hosszat keverünk. A reakcióoldat besűrítése után visszamaradó olajat 200 ml kloroformban feloldjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és ismét olajjá besűrítjük. Ezt 12 g gentizinsavval 100 ml metanolban rövid idő alatt vízfürdőn felforraljuk. Az oldatot 2/3-ára 40 besűrítjük, majd jéggel való hűtés hatására a cím szerinti vegyület kiválik. Olvadáspontja 166—168° (bomlik, vízmentes etanolból). 45 11. példa Bisz-[6-(o-klór-benzoiI)-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin]-trifumarát 50 7,7 g 3-klór-6-(o-klór-benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazint és 30 ml hidrazinhidrátot 80° fürdőhőmérsékleten 20 óra hosszat 25 ml izopropanol hozzáadása és visszafolyatás közben keverünk, és a reakciókeveréket a 4. példában leírt módon feldolgozzuk. 55 A kloroformos fázis besűrítése után kapott világossárga habot feloldjuk 50 ml 95%-os etanolban, és 5,8 g fumársavval vízfürdőn gyorsan felforraljuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 144—146° (bomlik, 95%-os etanolból). 60 A kiindulási anyagként használt 3-klór-6-(o-klór-benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazint a 8. példa g) pontjában leírtakkal analóg módon 28,5 g 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin-maleinátból és 16,9 g o-klór-benzoilkloridból állítjuk elő. 65 Olvadáspontja 97—99° (bomlik, 95%-os etanolból). 6