168682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-hidrazino-piridazin-származékok előállítására

168682 21 22 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 378 g klórhangyasav-metilészternek és 2 liter benzolnak 70°-ra melegített keverékéhez nitrogéngáz áramoltatása és visszafolyatás közben 100 perc alatt hozzácsepegtetjük 226,2 g 1-metií-piperidon és 1 liter benzol keverékét. Ezután a reakciókeveréket 4,5 óra hoszszat visszafolyatás és keverés közben forraljuk. A reakcióterméket jéggel lehűtjük, a kevés kivált kristályos anyagot íeszívatjuk, és a szüredéket vákuumban besűrítjük. A visszamaradó olajat vízlégszivattyúval létesített vákuumban desztilláljuk. 13 torr nyomáson 128 és 137° forráspont határok között főfrakcióként 1-karbmetoxi-4-piperidont kapunk. b) l,2,3,6-tetrahidro-4-pirrohdinil-piridin-l-karbonsav-metilészter: készül a 4. példa a) pontjával analóg módon 420 g l-karbmetoxi-4-piperidonból és 285 g pirrolidinből. A nyers terméket vákuumdesztillációval tisztítjuk. Forráspontja 0,01 torr nyomáson 200°. c) l-Karbmetöxi-4-piperidon-3-ecetsav-metilészter: készül a 4. példa b) pontjával analóg módon 420,4 g l,2,3,6-tetrahidro-4-pirrolidinil-piridin-l-karbonsav-metilészterből és 306 g brómecetsavmetilészterből. A reakcióidő 18 óra. A nyers terméket vákuumdesztillációval tisztítjuk. Forráspontja 0,2 torr nyomáson 220—240°. d) 2,3,4,4a,5,6,7,8-Oktahidro-3-oxo-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-metilészter: készül a 4. példa c) pontjával analóg módon 45,8 g l-karbmetoxi-4-piperidon-3-ecetsav-metilészterből és 10 g hidrazinhidrátból 400 ml vízmentes metanolban és 20 ml jégecetben. Olvadáspontja 163—165° (bomlik, benzolból). e) 6-Karbmetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-pirido[4,3--cjpiridazinon: készül a 4. példa d) pontjával analóg módon 27,9 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahidro-3-oxo-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-metilészterből és 21,1 g brómból. A reakcióidő 3 óra. Lehűtés után a reakciókeverékhez 100 ml jeges vizet adunk, és 38 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal a pH értékét 3-4-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban félkristályos nyers termékké bepároljuk. Olvadáspontja 192—195° (bomlik, metanolból). f) 3-Klór-5,6,7,8-tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-metilészter: készül a 4. példa e) pontjával analóg módon 4,7 g 6-karbmetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-pirido[4,3-c]piridazinonból és 20 ml foszforoxikloridból. Ligroinnal való extrahálással tisztítjuk. Olvadáspontja 92—94° (bomlik). 39. példa 3-Hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-benzilészter 19,2 g olajos nyers 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-benzilésztert és 100 ml hidrazinhidrátot 70° fürdőhőmérsékleten 7,5 óra hosszat keverünk, és a reakcióterméket a 37. példában leírt módon feldolgozzuk a nyers, cím szerinti vegyületté, és ezt acetonitrilből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 135—137° (bomlik). A kiindulási anyagként használt 3-kIór-5,6,7,8-tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-benziIésztert a 8. példa g) pontjával analóg módon 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin-maIeinátból és klórhangyasav-benzilészterből állítjuk elő. Az olajos nyers terméket közvetlenül feldolgozzuk. 40. példa 3-Hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-allilészter-gentizinát 23,4 g olajos nyers 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-alliIésztert és 150 ml hidrazinhidrátot 50 ml dioxánban 100° fürdőhőmérsékleten 4 óra hosszat visszafolyatás közben keverünk. A reakciókeverék bepárlása után visszamaradó sárga olajat kloroformban oldjuk, és a kivált hidrazinhidráttól elválasztjuk. A kloroformos fázis bepárlása után kapott 20,6 g nyers bázist 15,4 g gentizinsavval feloldjuk 150 ml forró vízmentes etanolban. Az oldat lehűtésekor a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Olvadáspontja 171—173° (bomlik, metanolból). A kiindulási anyagként használt 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-allilésztert a 8. példa g) pontjával analóg módon 3-klór-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-c]piridazin-maleinátból és klórhangyasav-allilészterből állítjuk elő. Az olajos nyers terméket tisztítás nélkül feldolgozzuk. 41. példa 3-Hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-etilészter 1,7 g 3-benziltio-5,6,7,8-tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-etilészter, 1,3 g hidrazinhidrát és 10 ml 95%-os etanol keverékét 150° fürdőhőmérsékleten autoklávban 16 óra hosszat melegítjük. A reakcióoldat vákuumban való bepárlása után kapott piros olajat 70 ml kloroform és 25 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, és a visszamaradó olajat 40 g kovasavgélen kromatografáljuk. 95:5 arányú kloroform és metanol elegygyel a cím szerinti vegyületet eluáljuk. Olvadáspontja 145—147° (bomlik). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 12,1 g 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-etilészter és 4,2 g tiokarbamid oldatát 200 ml vízmentes etanolban 110°-os olajfürdőn 2 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A sötét reakcióoldatot vákuumban teljesen bepároljuk, és a visszamaradó nyers, félig kristályos 5,6,7,8-tetrahidro-3-merkapto-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-etilésztert 200 ml 95%-os etanolból kristályosítjuk. Olvadáspontja 181—183° (bomlik, 95%-os etanolból). b) 18,5 g 5,6,7,8-tetrahidro-3-merkapto-6-pirido[4,3--cjpiridazinkarbonsav-etilészter és 12,8 g káliumkarbonát 200 ml dimetilformamiddal készült 50°-ra melegített szuszpenziójához 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 13,2 g benzilbromidnak 75 ml dimetilformamiddal készült keverékét. A reakciókeveréket ezután 20 óra hoszszat ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban teljesen besűrítjük. A maradékot 200 ml kloroform és 50 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban sötét olajjá besűrítjük. Ezt 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11