168666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített 2-fenil-propionsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. XI. 26. Német szövetségi köztársaságbeli elsőbbsége: 1973. XI. 26. (P 23 58 789.5) Közzététel napja: 1976. I. 28. (ME—1801) Megjelent: 1977. VI. 30. 168666 Nemzetközi osztályozás: C C c c c c c c c 07 C 65/13 07 C 69/76 07 C 103/38 07 D 207/32 07 D 209/44 07 D 211/14 07 D 211/48 07 D 215/06 07 D 215/14 Feltalálók: Dr. Schacht Erich vegyész, Darmstadt, Dr. Mehrhof Werner vegyész, Darmstadt, Dr. Simane Zdenek vegyész, Darmstadt, Dr. Nowak Herbert vegyész, Darmstadt, Dr. Kayser Detlev vegyész, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 2-helyettesített 2-fenil-propionsav-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás a csatolt rajz szerinti (I) általános képletű új hidratropasav-származékok e— képletben R1 hidrogénatomot vagy egy R 3 csoportot, R2 halogénatomot, fenilcsoportot, 4-halogén-fenil-, 4- 5 -halogén-fenoxi-, 1,2,3,4-tetrahidrö-l-naftil-, 1-pirril-, piperidino-, izoindolino-, 1,2,3,4-tetrahidrokiholino-, l,2,3,4-tetrahidro-4-kinölil- vagy 1-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinölil-csopörtot, R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 2-acetamido-etil- Í0 vagy l-metil-4-piperidil-csöportot képvisel — és fiziológiai szempontból ártalmatlan savakkal vagy bázisokkal képezett sóik előállítására. A találmány célkitűzéseit gyógyszerek hatóanyagaiként felhasználható új vegyületek előállítása képezte. 15 Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelélő (I) általános képlétű vegyületek és fiziológiai szempontból ártalmatlan savakkal vagy bázisokkal képezett Sóik a szervezet általi jó élviselhétőségük mellett kiváló ko- 20 leszterinszint-csökkéritő, trigliceridsziht-csökkentő, húgysavszint-csökkentő és májenzim-indukáló, vagyis a májban, főként a májsejtek endoplazmás retikulumában jelenlevő és a gyógyszerek és más testidegen anyagok lebontását elősegítő enzimek aktivitását növelő hatások- 25 kai rendelkeznek. A koleszterinszint-csökkentő hatás például patkányok szérumában mutatható ki a Levine és munkatársai által leírt (Automation in Analytical Chemistry, Technicön Symposium 1967, Mediád, New York, 25—28 old.) módszerrel, a trigliceridszint-csök- 30 kentő hatás pedig Noble és Campbell [Clin. Chem. 16, 166—170. (1970)] módszerével mutatható ki. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek e tulajdonságaik alapján, szabad állapotban vagy fiziológiai szempontból ártalmatlan savakkal vagy bázisokkal képezett sók alakjában előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként; emellett ezek a vegyületek felhasználhatók további szempontból értékes vegyületek előállításának kiindulási anyagául is. Az (I) általános képletű új vegyületekhez hasonló hatású vegyületek például a 2-(4-klór-féhoxi)-2-métil-propionsav-etilészter (nemzetközi szabad elnevezéssel: Clofibrat) a 860 303 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból már ismerétessé váltak, a találmány szerinti előállított új vegyületek azonban ezeknél az ismert vegyületeknél már kisebb adagokban is lényegesen erősebb hatásúak. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóikat a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű fenolt — ahol Ra jelentése a fentivel egyező — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol X halogénatomot, szabad vagy célszerűen egy aromás szulfonsavval észterezett hidroxilcsöpöftot képvisel, R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk, vagy 168666 1
