168661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioxantén-, fenoxatiin- és tiantrén-származékok előállítására
25 1686/51 26 szénláncú alkoholban forraljuk. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a diazónium-bromjdot higany(II)-bromiddal történő reagáltatás útján a megfelelő diazónium-higany-bromiddá alakítjuk és ebből termikus elbontás útján jutunk a kívánt brómvegyülethez. Az R1 helyén —COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű szabad karbonsavak valamely bázissal való reagáltatás útján a megfelelő, fiziológiai szempontból ártalmatlan fém-, illetőleg ammóniumsóvá is átalakíthatók. Ilyen sóként elsősorban a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, továbbá a helyettesített ammónium-, például dimetilammónium-, dietilammónium-, monoetanolammónium-, dietanolammónium-, trietanolammónium-, ciklohexilammónium- és diciklohexilammónium-sók jönnek tekintetbe. A savakkal képezett addíciós sók alakjában kapott (I) általános képletű karbonsavak viszont e sókból valamely erős bázissal, mint nátrium- vagy káliumhidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal való kezelés útján szabadíthatók fel. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek egy aszimmetria-centrumot tartalmaznak, általában racém alakban keletkeznek az előállítási eljárás során. Az ilyen racemátok önmagukban ismert és az irodalomban leírt módszerekkel az egyes optikai antipódokra választhatók szét. Az ilyen szétválasztást előnyösen kémiai módszerekkel végezzük. Ebből a célból a racém elegyet valamely optikailag aktív vegyülettel reagáltatjuk és így diasztereomer elegyet állítunk elő. így például az R1 helyén —COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű savakból diasztereomer sópárt képezhetünk valamely optikailag aktív aminnal, mint kininnel, cinkonidinnal, brucinnal, cinkoninnal, hidroxi-hidrindaminnal, morfínnal, 1-fenil-etilaminnal, 1-naftil-etilaminnal, feniloxi-naftil-metilarninnal, kinidinnel, sztrichninnel, bázisos aminosavakkal, mint lizinnel vagy argininnel való reagáltatás útján. Az elkülönített diasztereomer vegyületek hidrolitikus bontása útján kapjuk azután a kívánt (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket. Előállíthatunk természetesen optikailag aktív vegyületeket a találmány szerinti eljárással oly módon is, hogy az eljárás kiindulási anyagaiként már optikailag aktív vegyületeket alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását patkányokon, B. B. Newbould [Brit. J. Pharmacol., 21, 127—136 (1963)] „adjuvant-arthritis test" módszere szerint vizsgáltuk; a láb-ödéma %os gátlása az egyes vegyületeknél, a placeboval kezelt arthritises kontroli-állatokhoz (100%) viszonyítva az alábbi volt: Kezelt KezeletVegyület mg/kg jobb láb len bal láb 2-(2-tioxantenü)-propionsav 30 84 74 2-(2-fenoxatiinil)-propionsav 30 71 75 2-(2-triantrenil)-propionsav 30 85 83 2-(2-fenoxatiinil)-propionsav--etilészter 30 56 44 2-(2-tiantrenil)-propionsav-etilészter 30 89 78 2-(2-tiantrenü)-propilacetát 30 73 68 2-(2-tiantrenil)-propanol 30 83 78 Adag Kezelt KezeVegyület mg/kg jobb láb letlen bal láb 2-(8-bróm-2-fenoxitiinil)--propionsav 30 73 69 p-karbetoxi-ciklohexil-ammónium só 2-(2-tiantrenil)-propionsav 10 80 70 2-(2-tioxantenil)-propanol 30 76 67 2-(2-tioxantenil)-propilacetát 30 68 44 nátriumsó 2-(2-tiantrenil)-propionsav 10 74 67 2-(7-klór-2-tioxantenil> -propionsav 30 55 69 Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy a fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik erre alkalmas szi-20 lárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal kevert alakban gyógyszerekként alkalmazhatók az ember- vagy állatgyógyászatban. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi 25 alkalmazásra szolgáló készítmények céljaira alkalmasak és amelyek az új hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba. Az ilyen vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin és ko-30 leszterin említhetők. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok készíthetők. Enterális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, kanalas orvosságok vagy 35 végbélkúpok szolgálhatnak, míg helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek vagy púderek alkalmasak. Az ilyen készítmények adott esetben sterilizálhatok és segédanyagokat, mint simító-, tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisos nyomás befolyásolá-40 sara alkalmas sókat, puffereket, színező, ízesítő és/vagy illatosító anyagokat is adhatunk hozzájuk. A hatóanyagokat adagolási egységenként célszerűen 1 mg és 500 mg közötti mennyiségekben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli mód-45 jait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Ezekben a példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. A példákban említett „szokásos módon történő feldolgozás" alatt a következő eljárás értendő: a reakcióelegyhez a szükséghez képest vizet 50 adunk, majd etilacetáttal, éterrel vagy kloroformmal extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot desztilláljuk és/vagy a példában zárójelben megadott 55 oldószerből átkristályosítjuk. 1. példa 60 10 g tiantrén, 1,5 g 2-klór-propionsav, 0,015 g vas(II)-oxid és 0,77 g kálium-bromid elegyét 15 óra hosszat melegítjük 200 ° hőmérsékleten. A reakcióelegyet éterrel felvesszük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd a vizes fázisból a terméket sósavval kicsap-65 juk. A szokásos módon történő feldolgozás után 2-(2-13
