168658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor-dl- alanin sóinak közvetlen rezolválására

3 168658 4 tályosító edényből folyamatosan vagy időnként elkülönítjük. Fentiekhez hasonlóan az oldatkészítőben előállíthatjuk 3-fluor-DL-alanin-benzqlszulfpnát etanolos oldatát is. Az oldatot túltelítetté tesszük, majd a túltelített oldatot 3-fluor-L-alanin-benzolszUlíonát kristályokkal oltjuk be. Az anyalúgot a kikristályosodó L-izomertől elkülönítjük. Az anyalúghoz ezt követően 3-fluor-D-alanin-benzolszulfönátöt adunk, a kikristályosodó D-izomert elkülönítjük, majd az etanolos anyalúgot az oldatkészítő edénybe visszavezetjük. A folyamatos eljárásnál a műveleti lépéseket egymás után végezzük, de kívánt esetben a műveletek egyidejűleg is elvégezhetők. Ebben az esetben az oldatot 2 egyenlő részre osztjuk, mindkét oldatot túltelítetté tesszük, egyik oldatba D-izomerkristályokat, a másik oldatba L-izomer kristályokat viszünk. A kristályosítás után maradó anyalúgot mindkét edényből az oldatkészítőbe áramoltatjuk vissza. A kikristályosodó D- és L-izomereket folyamatosan vagy szakaszosan különítjük el. A folyamatos közvetlen rezolválást két lépésben is elvégezhetjük, az egyik lépésben az oldatot készítjük el, a másik lépésben a kristályosítást hajtjuk végre. Ennek megfelelőén az oldatkészítő edényben 3-fluor-DL-benzolszulfonát telített propanolos oldatát állítjuk elő, majd az oldatot a kristályosító edénybe visszük, az oldatot túltelítetté alakítjuk, a hőmérséklet csökkentésével. A túltelített propanolos oldatot D-izomer kristályokkal oltjuk be, minekután a 3-fluor-D-alanin-benzolszulfonát kikristályosodik. A keletkező kristályokat szűréssel vagy centrifugálással eltávolítjuk. Az anyalúgot ezt követően az oldatkészítőbe visszavezetjük, ahol az oldat hőmérsékletét az eredeti magasabb hőmérsékletre állítjuk be. Az oldatkészítőben levő oldathoz további 3--fluor-DL-alanin-benzolszulfonátot adunk, a művelet titán a D-izoirier szelektíve oldódik, az L-izoméi* oldatlanul marad vissza. Ez a két enantionier folyamatos szelektív elkülönítéséhez vezet. AzL-izomert a kristályosítóból, a D-izómőrt a kristályosító edényből nyerhetjük ki. Az eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa A berendezés 3 edényből áll, amelyek keverővel és a hőmérsékletet ellenőrző berendezéssel vannak ellátva. Az edényekét szűrőn keresztül kapcsoljuk össze; az oldatot szivattyú segítségével juttatjuk egyik edényből a másikba. A szivattyú után is szűrők helyezkednek el. Az első edény egy oldatkészítő, amely el van látva oldat és szilárd anyag bevezetéséhez szükséges nyílással. A másik két edényben történik a kristályosítás. Az egyik edényben végezzük D-izomerek, a másik edényben az L-izomerek kristályosítását. A műveletet a következőképpen végezzük. 2 liter abszolút etanolt viszünk az oldatkészítőbe. Ehhez 400 g 3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonátot adunk. A sűrű szuszpenziót 25 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd az L kristályosító edénybe szívatjuk. Amikor az óidat térfogata az L kristályosító edényben 500 ml lesz, az L és D kristályosító edények között levő szivattyút megindítjuk; az átfolyás sebességét úgy állítjuk be, hogy az L kristályosítóban az oldat térfogata állandóan 500 ml legyen. Amikör a D kristályosító edényben az oldat térfogata 500 ml lesz, a D kristályosító edény és az oldatkészítő edény között levő szivattyút megindítjuk; az átfolyás sebességét ügy állítjuk be, hogy az oldat térfogata állandó értéken maradjon. Az oldatkészítő edényhez további egy liter abszolút 5 etanolt, és 170 g 3-fiuor-DL-alanin-benzolszulfonátot adunk, majd a rendszer hőmérsékletét 25 °C-ra állítjuk be. Az L kristályosító edényben levő oldatot 25 g 3-fluor-L-alanin-benzolszulfonáttai, a D kristályosító edényben 10 levő oldatot 25 g 3-fluor-D-alanin-benzolszulfonáttal oltjuk be. Az oldatkészítő edényben ezt követően az oldat hőmérsékletét 30 °C-ra emeljük, miközben a kristályosító edényekben a hőmérséklet 25 °C-on marad. Ily módon a 15 kristályosító edényekbe áramló oldat túltelítetté válik. Az oldatkészítő edényhez további 3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonátot adva biztosítjuk a telített oldathoz szükséges szilárd fázist. A kristályosító edényekbén a szilárd fázist megkö-20 zelítőleg azonos mennyiségen tartjuk, ennek érdekében a sűrű szuszpenziót a kristályosító edényekből időnként eltávolítjuk. Az L kristályosító edényből kapott etanolos sűrű szuszpenzióból 3-fluor-L-alanin-benzolszulfonátot nyerünk ki. A D kristályosító edényből 3-fluor-Ö-alanin-25 benzolszulfonátot kapunk. A sűrű kristályos szuszpenziót leszűrjük, majd a szűrletet az oldatkészítőbe visszavezetjük. A 3-fluor-D-alanin-behzolszfonátot 3-f luor-D-alaninná alakítjuk át oly módon, hogy azt Vízben oldjuk és 30 szulfonsavas gyantán (H+ ciklusú) bocsátjuk át. Az oszlopot vízzel mossuk, majd híg ammóniaoldattal eluáljuk. Az eluátumot betöményítjük, és a 3-fluor-D-alanint izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam: mintegy 90%. A kapott anyag tisztasága 95%. A hatóanyagtartalmat a 35 forgatóképesség vizsgálata alapján állapítjuk meg. [«]» = -9,3°(c=2;nHCl). 40 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 3-fluor-DL-alanin sóinak, célszerűen benzolszulfonátjának közvetlen rezolválására, azzal jelle-45 mezvé, hogy a 3-fluor-DL-alanin valamely sójából, célszerűért benzolszulfonátjából víz Vagy rövidszénláncú alkanol alkalmazásával egy oldatkészítő edényben telített oldatot készítünk, a kapott oldatot kívánt esetben egy kristályosító edénybe vezetjük, és ott a hőmérséklet 50 csökkentésével túltelítetté tesszük, a túltelített oldatot a fenti vegyület L-izomerjének kristályaival beoltjuk, a kikristályosodó L-izömer kristályokat az anyalúgtól elkülönítjük, majd az anyalűgot kívánt esetben egy további kristályosító edénybe vezetve a fenti vegyület D-izo-55 merjenek kristályaival beoltjuk, a kikristályosodó D-izomer vegyületet elkülönítjük, kívánt esetben a kapott sóból a 3-fluor-D-alanint ismert eljárással felszabadítjuk, majd kívánt esetben a hátramaradó anyalúgot az oldatkészítőbe visszavezetjük és a rezolválást folyamatos 60 üzemben végezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-fluor-DL-alanin-benzoIszulfonátot alkalmazunk. 65 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-2