168634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[4-(béta1 2-metoxi- 5-klórbenzamido etil)- benzolszulfoni] -N'-ciklopentil- karbamid előállítására

168634 nem gyakorol, ezért ezek a csoportok tág határok közt változtathatók. Azonos megállapítás érvényes a ciklopentilamin-helyettesített-karbaminsavészterekre, illetve a megfelelő tiolkarbaminsav-észterekre is. Karbaminsav-halogenidként elsősorban a klorid alkalmas. Az eljárás kiindulási anyagként számbajövő benzolszulfonil-karbamidok a vegyület karbamid-csoportján — a szulfonil csoporttal ellentétes oldalon — nem helyettesítettek, vagy egyszeresen illetve előnyösen kétszeresen helyettesítettek lehetnek. Mivel ezek a szubsztituensek az aminnal végzett reakcióban leszakadnak, ezért a helyettesítők jellege tág határok között változtathatók. Alkil-, aril-, acil- vagy heterociklikus csoporttal helyettesített benzolszulfonil-karbamidok mellett benzolszulfonil-karbamoil-imidazolok és hasonló vegyületek vagy bisz-(benzolszulfonil)-karbamidok is alkalmazhatók, mely utóbbi vegyületek a nitrogén atomon még további helyettesítőket, pl. metil-csoportot is tartalmazhatnak. Például ilyen bisz-(benzolszulfonil)-karbamidot vagy N-benzolszulfonil-N'-acil-karbamidot ciklopentilaminnal kezeljük és az így kapott sót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100 C° feletti hőmérsékleten hevítjük. Lehetséges továbbá ciklopentilkarbamidból vagy olyan ciklopentilkarbamidokból kiindulni, melyek a szabad nitrogénatomon egyszer, vagy előnyösen kétszer helyettesítettek és ezeket a II képletű vegyülettel reagáltatni. Ilyen kiindulási anyagok lehetnek pl. N-ciklopentilkarbamid, a megfelelő N'-acetil-, N'-nitro-, N'-ciklopentil-, N'N'-difenil- (melynél mindkét fenilcsoport helyettesített lehet, továbbá közvetlenül, vagy egy —CH2— —NH—, —O—, vagy —S— híddal lehet összekötve), N'-metil-N'-fenil-, N'.N'-diciklohexilkarbamid, valamint ciklopentilkarbamoil-imidazol, -pirazol vagy -triazol. A kiindulási anyagként alkalmazott benzolszulfonil-parabánsavak, -izokarbamidéter, -izotiokarbamidéter, izokarbamidészter vagy -halogénhangyasav-amidin hidrolízise célszerűen alkalikus közegben megy végbe. Izokarbamidészter és izokarbamidéter savas közegben is jó eredménnyel hidrolizálható. A megfelelően helyettesített benzolszulfonil-tiokarbamidokban a kénatom oxigénatommal való helyettesítése az ismert módon, pl. oxidokkal, vagy nehézfémek sóival, vagy oxidálószerek, mint hidrogénperoxid, nátriumperoxid, salétromossav vagy permanganátok alkalmazásával mehet végbe. A tiokarbamid kéntelenítése foszgénnel vagy foszforpentakloriddal való kezeléssel is történhet. A közbeeső vegyületként kapott klórhangyasav-amidinek ill. -karbodiimidek, az erre alkalmas művelettel, mint elszappanosítással vagy víz-addícióval alakíthatók át benzolszulfonil-karbamidokká. AzN-[4-(ß-aminoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklopentil-karbamid acilezése egy lépésben, pl. a megfelelően helyettesített benzoesavhalogeniddel, vagy több lépésben is kivitelezhető. A számos lehetőségre példaként említhető az acilezett aminoetil-benzolszulfonil-karbamid lépésenkénti reakciója, előbb 2-metoxi-benzoilkloriddal reagáltatva, majd ezt követően a klóratom bevitele a benzamido-csoport benzolgyűrűjébe. Tekintettel a reakciókörülményekre, a találmány szerinti eljárás kiviteli formái általában messzemenően változtathatók és a mindenkori körülményekhez igazítha-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 tók. A reakció például oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten is kivitelezhető. A 261 627, 262 308, 262 309 és 267 541 számú osztrák szabadalmi leírásainkban található általános képletek, melyek sok ezer vegyületet takarnak, magában foglalják ugyan a találmány szerinti I képletű N-[4-((3-(2--metoxi-5-klórbenzamido)-etil)-benzolszulfonil]-N' ciklopentil-karbamidot, de a fenti szabadalmi leírásokban ez a vegyület sem példában, sem a felsorolásban expressis verbis leírva nincsen. A sok ezer vegyületből ez az egyetlen vegyület váratlanul erősen megnövelt és sokkal tartósabb hatású vércukorszint-csökkentő tulajdonsággal tűnik ki. A leírt benzolszulfonil-karbamid vércukor-csökkentő hatását úgy állapíthatjuk meg, hogy a vegyületet nátrium-só formájában, 10 mg/kg dózisban, természetesen táplált házinyúlba adagoljuk és a vércukor értékét Hagedorn—Jensen ismert módszerével, vagy autoanalizátorral hosszabb időn át vizsgáljuk. így például megállapítottuk, hogy az új N-[4-((3-(2--metoxi-5-klórbenzamido)-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklopentil-karbamid (I.) az alábbi táblázatban megadott vércukor-csökkenést idézi elő. A táblázatban összehasonlításként megadtuk az ismert (684 652 számú belga szabadalmi leírás) és jelenleg legjobb hatásúnak tartott N-[4-(ß-(2-metoxi-5-klor-benzamido)-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamiddal (II.), valamint az (említett osztrák szabadalmi leírásokból) ismert N-[4(ß-benzamidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamiddal (III.) kapott vércukorcsökkentő hatást is. Vércukor-csökkentés házinyulaknál %-ban adag P.O. mg/ kg óra Anyag adag P.O. mg/ kg 1 3 6 24 48 72 96 120 I. 10 18 39 36 45 50 41 27 0 II. 10 19 23 28 13 0 III. 50 17 U 0 A táblázatból világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti új, I képletű vegyület jelenleg a legjobb hatásúnak ismert vegyületnél (II.) is sokkal hatásosabb és a hatás időtartama is hosszabb, ugyanakkor az említett osztrák szabadalmi leírásokban szereplő legjobb hatású vegyületnek az ötszöröse is csak fele annyi ideig hatásos. Cukorbetegség kezelésére a megadott benzolszulfonil-karbamidot előnyösen vércukor-csökkentő hatású, orálisan adagolható készítményként állítjuk elő, melyet só formájában, illetve sóképző anyagokkal együtt alkalmazhatunk. Sóképzésre például alkalikus szerek, mint alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok kerülhetnek alkalmazásra. Gyógyászati készítményként előnyösen a tabletta jöhet számításba, mely a megadott benzolszulfonil-karbamid mellett a szokásos segéd- és vivőanyagokat, mint talkumot, keményítőt, tejcukrot, tragantot, vagy magnéziumsztearátot tartalmaz. A leírt benzolszulfonil-karbamidot, mint hatóanyagot tartalmazó készítményt, pl. vivőanyaggal vagy anélkül készített tablettát vagy port célszerű egy megfelelő adagolási formában előállítani. Olyan dózist kell választani, 2