168623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(alfa-karboxi-fenilacetilamido)- 7-metoxi-3- tetrazolitiometil- 3-cefem- 4- karbonsavszármazékok előállítására
5 168623 6 A karbonsav beadagolása után a reakcióelegyben még jelenlevő felesleges terc-butil-hipokloritot előnyösen trimetil-foszfit hozzáadásával elbontjuk, melyet a hideg savas elegyhez, a reakcióban alkalmazott terc-butil-hipoklorit feleslegének megfelelő mennyiségben, adagolunk. Inert oldószerként alkalmazható például a tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikol dimetil-étere, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, és a poliéterek, mint a dietilénglikol-dimetil-éter. Bármely megfelelő inert oldószer alkalmazható, mely a reakció hőmérsékletén folyékony közeget biztosít. Mindamellett, az ilyen oldószereknek teljesen vízmentesnek kell lenniök, mivel a víz az anionképződésre hat, és ezáltal a metoxilált termék kitermelését csökkenti. Előnyösen alkalmazható oldószer a tetrahidrofurán. Az előzőekben leírt metoxilezési eljárás specifikus 7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-cefalosporin-eszter képződésére. Amennyiben az R2 lH-tetrazol-5-il-tio-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-tio- vagy l,3,4-oxadiazol-2-il-tio-csoport, akkor a metoxilezési reakciót előnyösen a megadott reakcióhőmérséklet alsó tartományában folytatjuk le, például — 120 °C és — 70 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti vegyületek előállításában a következő reakciólépés az előállított 7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-7a-metoxi-cefalosporin-észterből a p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport lehasítható. A 7--metoxilezett cefalosporin-észter előállítására a p-nitro -benzil-oxi-karbonil-csoport kétlépéses eljárással lehasítható, mely eljárásban először a 7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-csoportot, egy közbenső redukciós termék képződése közben, enyhe körülmények között redukáljuk, majd másodszor, a redukált terméket, a redukált oldallánc hatásos eltávolítására, enyhén savas körülmények között kezeljük. A kétlépéses hasítási eljárás első lépése, vagyis a redukció, hidrogénezéssel palládium-katalizátor jelenlétében, vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-ditionáttal pufferoldatban folytatható le. Abban az esetben, ha a kétlépéses hasítási reakció első lépése redukció hidrogénnel, akkor a 7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-7oc-metoxi-cefalosporin-észtert előnyösen inert oldószerben oldjuk, és a hidrogénezést palládium-katalizátor jelenlétében, a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük. A hidrogénezést általában mintegy 20—35 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—5 atm hidrogénnyomáson folytatjuk le. A redukció lassú hidrogénfelvétellel folyamatosan, mintegy 12 óra alatt megy végbe. A hidrogénezés sebességét a hidrogénező elegyhez kis mennyiségű piridin hozzáadásával növelni lehet. A redukció 1 mól vegyületre számítva megközelítőleg 3 mól hidrogén felvételéig folytatódik. A reakcióelegyet ezután a katalizátortól leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így a redukciós terméket mint maradékot kapjuk. A hidrogénezés megfelelő inert, nem redukálható oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban vagy N,N-dimetil-formamidban folytatható le. Bármely inert oldószer alkalmazható, melyben a metoxilezett intermedier legalább részben oldódik. Előnyösen alkalmazható a tetrahidrofurán, mivel ebben a kiindulóanyag lényegében szobahőmérsékleten oldódik. A palládium-katalizátor finomeloszlású palládium formájában önmagában, vagy inert hordozóanyagon, mint szenén, alumínium-oxidon, szilikagélen, bárium-karbonáton, szilícium-oxidon, vagy bármely inert hor-5 dozóanyagon alkalmazható. Előnyös katalizátorforma az 5—10%-os palládium-csontszén. A legjobb eredmény előredukált katalizátorral, és minden gramm redukálandó anyagra számítva, általában 0,5—1 g katalizátor alkalmazásával érhető el. 10 A kétlépéses hasítási eljárás első redukciós lépésének másik módszere ditionsav (H2 S 2 0 6 ) alkáli- vagy alkáliföldfémsójával inert, vízzel elegyedő oldószerben folytatható le, melynél az elegyet mintegy pH 7 körüli értéken tartjuk. Jellemző ditionátsók például a kálium-15 -ditionát, nátrium-ditionát vagy a kalcium-ditionát; előnyös azonban a nátrium-ditionát. Ditionátsó alkalmazásával a redukció mintegy — 5 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—10 °C közötti hőmérsékleten folytatható le. Az alkalmazható 20 vízzel elegyedő inert oldószer például a metanol, etanol, izopropanol, acetonitril vagy az N,N-dimetil-formamid. A felhasználható vízzel elegyedő inert oldószerek keveréke előnyösen például a metanol és acetonitril elegye. A redukciós elegyet pufferrel mintegy 7—8 pH értéken 25 tartjuk. Dibázikus foszfátpuffer (K2 HP0 4 ) a szokásos, mely az elegy pH értékét mintegy 7,0—7,5 pH körül tartja. A ditionátsót általában nagyobb feleslegben, például 1 mól cefalosporin észterre számítva megközelítőleg 10 30 mól feleslegben alkalmazzuk. Ditionátsó alkalmazásával a redukciót általában a ditionát, előnyösen nátrium-ditionát, pufferolt oldatának cefalosporin-észter hideg oldatához (0—15 °C) való adagolásával folytatjuk le keverés közben. Az adagolást 35 előnyösen részletenként adagolva, vagy csepegtetve végezzük, bár ez nem kritikus tényező. A redukció általában a ditionátsó beadagolásával teljesen végbemegy. A pufferolt ditionátsó oldatának beadagolása után 40 kapott reakcióelegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószer és dibázikus foszfátpuffer keverékére öntjük. Erre alkalmas szerves oldószerek például az etil-acetát, metilén-klorid vagy a kloroform. A kapott intermedier redukciós terméket ezután a szerves fázisba átextrahál-45 juk, és az oldatot mossuk, szárítjuk, és az intermedier termék kinyerésére bepároljuk. Abban az esetben, amikor a redukálandó cefalosporin-észter R2 csoportja lH-tetrazol-5-il-tio-, csoport, a redukciót előnyösen pufferolt ditionátsó alkalmazásá-50 val folytatjuk le. Bár a hidrogénezési eljárás alkalmazható, pufferolt ditionátsó alkalmazásával a redukált termék, és végsősoron a végtermék, jobb kitermeléssel nyerhető ki. A találmány szerinti vegyületek előállítására, a két-55 lépéses hasítás második lépésének eljárása magába foglalja a redukált intermedier hidrolízisét enyhe savas körülmények között. Az enyhe savas hasítás oldatban, vagy szilikagél (gélformájú kovasav) jelenlétében folytatható le. Ennek 60 megfelelően, az intermedier redukciós terméket szerves oldószerben, például etil-acetátban, acetonitrilben vagy metilén-kloridban oldjuk, majd a kapott elegyet híg vizes ásványi savval, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval erősen keverjük vagy rázzuk, és az elegy 65 pH értékét mintegy 4—6 pH között tartjuk. A kapott 3
