168623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(alfa-karboxi-fenilacetilamido)- 7-metoxi-3- tetrazolitiometil- 3-cefem- 4- karbonsavszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. XI. 4. Bejelentés elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1973. XI. 5. (413, 097) Közzététel napja: 1975. XII. 29. Megjelent: 1977. VI. 30. (El—576) 168623 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/36 501/44 Feltaláló: Koppel Gary Allen vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7ß-(«-karboxi-fenilacetamido)-7-metoxi-3-tetrazoliltiometil-3-cefem-4-karbonsavszármazékok előállítására i A találmány tárgya eljárás új I általános képletű ß-(a-karboxi-fenilacetilamido)-7-metoxi-3-tetrazoliltiometil-3-cefem-4-karbonsavszármazékok előállítására, mely képlétben R jelentése karboxil- vagy védett karboxil-, előnyösen 5 terc-butoxikarbonilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom, alkálifém kation vagy könynyen eltávolítható észterképző csoport, előnyösen difenilmetilcsoport, és R2 jelentése IV általános képletű csoport, melyben 10 R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatpmos alkil- vagy fenilcsoport. A vegyületek különösen a Pseudomonas és a Serratia fajhoz tartozó mikroorganizmusokkal szembeni antibiotikus aktivitásukkal tűnnek ki. 15 A találmány különösen bizonyos 7-helyzetben a-karboxi-fenil-acetamido-csoportot, védett oc-karboxi-fenil-acetamido-csoportot, a-szulfo-fenil-acetamido-csoportot, védett a-szulfo-fenil-acetamido-csoportot, a-foszfono-fenil-acetarhido-csoportot vagy védett <x- 20 -foszfono-fenil-acetamido-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékokra vonatkozik. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen a Pseudomonas és a Serratia fajhoz tartozó mikroorganizmusokkal szemben fejtenek ki aktivitást, mely mikroorganizmusok 25 általában, a legjobb esetben csak mérsékelten érzékenyek a cefalosporin-antibiotikumos kezelésre. A 7-helyzetben metoxicsoportot tartalmazó cefalosporin antibiotikumok ismertek. Például a 7-metoxi-cefalosporin C és a 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)- 30 -7-metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav a J. Am. Chem. Soc. 93, 2308 (1971) szerinti módszerrelj Streptomyces lipmanii és Streptomyces cl avuligerus fermentálásával állítható elő. Ezenkívül, számos 7-acil-amino-7-metoxi-cefalosporin antibiotikum állítható elő közvetlen metoxilezési eljárással, melyben 7-acil-amino-cefalosporint mintegy — 80 °C hőmérsékleten metanolban, lítium-metiláttal reagáltatnak, és a kapott terméket pozitív halogénvegyülettel, mint terc-butil-hipoklorittal reagáltatva 7-acil-amino-7-metoxi-cefalosporint állítanak elő. A 71/3229 sz. dél-afrikai szabadalmi leírás 7(a-karboxi-acetamido)-7-metoxi-cefalosporinokat ismertet, melyek azonban nem tartalmazzák a (3-tetrazolii)-tiometilcsoportot. E vegyületeknél a találmány szerint előállított vegyületek lényegesen hatékonyabbak a Pseudomonos és Serratia nemzetség tagjaival szemben. A 7-amino-7-metoxi-cefalosporánsav a 7-metoxi-cefalosporin C hasításával, foszfor-pentaklorid(piridin)metanol eljárással állítható elő. A 7-amino-7-metoxi-cefalosporin-észterek előállíthatók még a 7-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-cefalosporin-észter alacsony hőmérsékleten lefolytatott 7-metoxilezésével; a metoxilezett termék intermedier redukciós termék szilikagéllel történő kezelésével. A találmány szerint úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű vegyületet, mely képletben R2 jelentése az előbbiekben megadott és Rt jelentése könnyen eltávolítható észterképző csoport, előnyösen difenilmetilcsoport, 168623 1
