168608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú xantén-9- karbonsav- diizopropil-amino-etilészter-metobromid előállítására

3 168608 4 Találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás (I) képletű, nagytisztaságú xantén-9-karbonsavdiizopropilamino-etilészter-metobromid- ismert nevén Neopepulsan előállítására Xantén-9-karbonsav-diizopropilamino-etilészter keverős autoklávban, nyomás alatt, metilbromiddal végzett kvaternerezésével nyert nyers termék tisztítása útján, azzal jellemezve, hogy a melléktermékekkel szennyezett anyagot benzolt is tartalmazó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldatba visszük, további benzol adagolásával az (I) képletű vegyület ekvimoláris benzollal alkotott új mólvegyületét kikristályosítjuk, majd az így kapott, szennyezéstől mentes kristályos mólvegyületből az (I) képletű, kristálybenzol mentes kvaterner sót felszabadítjuk. A találmányunk szerinti eljáráskor felhasznált nyers Neopepulsant célszerűen a megadott módszerrel állítjuk elő, mert az a leghaladottabb eljárás, de kiindulhatunk más úton előállított nyers termékből is. Ebben az esetben azonban a megnövekedett mennyiségű melléktermékeknek megfelelően gyengébb kitermelési értékek várhatók. Találmányunk lényegét az a felismerés jelenti, hogy a Neopepulsan benzollal kristályos mólvegyületet képes alkotni. Ez annál inkább meglepő volt, mert a kvaterner só az apoláros benzolban egyáltalán nem oldódik, sőt oldószeres oldatából benzolra öntve teljes egészében kicsapódik a kísérő színezőanyagokkal együtt. Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogyha a Neopepulsan szerves oldószerekben készített oldatához benzolt is adunk legalább ekvimoláris mennyiségben, úgy az irodalomban eddig nem ismert benzol mólvegyülete keletkezik, mely hűtésre az oldószerelegyből kikristályosodik. A kristálykiválást benzol adagolásával tesszük teljessé, a mól vegyület ugyanis meglepő módon benzolban oldhatatlan. A mólvegyület mólsúlya 526-nak adódott, ami egy molekula benzol megkötését igazolja. Hasonló eredményt adott a mólvegyület termikus úton történő megbontásával adódó súlycsökkenés is. Perklórsavas titrálás alapján a mólvegyület 85 súly%-a rendelkezik kvaterner nitrogénnel, ami 1 mól benzol megkötésével létrejött mólsúlynövekedést igazol. A mólvegyület különféle oldószerekkel készített oldatát gázkromatográfiásán vizsgálva 15% benzol jelenléte volt kimutatható. Az új mólvegyület fehér kristályos anyag. 72 C°-ra melegítve meglágyul, lassan elveszti kristálybenzol tartalmát, majd 90 C°-on ismét megszilárdul. Tovább melegítve a tiszta Neopepulsan olvadáspontján 161-162 C°-on olvad meg ismét. A mólvegyület jellemző tulajdonsága, hogy feloldva elveszti krisátlybenzol tartalmát. Ez lehetőséget nyújt arra, hogy a benzolos mólvegyületből a benzolmentes Neopepulsant oldószeres kezeléssel is felszabadítsuk. Találmányunk részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk, i 1. példa Xantén-9-karbonsav-diizopropilamino-etilészter dimetilformamidos oldatát, keverős autoklávban metilbromiddal kvaternerezzük 55-60 C°-on, majd a kvaterner sóoldatból a nyers terméket kipreparáljuk. A kapott sárga vagy rózsaszínű nyers Neopepulsanból 40 g-ot bemérünk egy 250 ml-es keverővel, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és visszafolyó hűtővel ellátott négytubusú lom-5 bikba, majd 10 ml vízmentes etanolt és 50 ml benzolt adunk hozzá. Keverés közben enyhe forrásig melegítjük. Éles oldat keletkezik. Ekkor 100 ml benzolt csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy az elegy enyhe forrásban maradjon. A melegítést meg-10 szüntetjük és a reakcióelegyet hagyjuk magától lehűlni. Fehér, kristályos anyag válik ki. 10-15 C°-ra lehűtjük, nuccsoljuk, kevés benzollal mossuk, vákuumban 30 C°-on szárítjuk. Súlya 45,1 g. A kapott anyagot 100 ml vízmentes acetonnal 40-45 C°-on 15 melegítve fél órán át keverjük, majd +5 C°-ra hűtjük, 36,2 g fehér anyagot kapunk (90,5%). Perklórsavas titrálással vizsgálva 99,8%-nál magasabb hatóanyagtartalmú. Op.: 161-162 C°. 20 2. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 10 ml vízmentes etanol helyett 25 15 ml vízmentes izopropanolt alkalmazunk. A kapott anyag fehér. Súlya: 37,5 g (93,6%). Perklórsavas titrálással vizsgálva 99,8%-nál magasabb hatóanyagtartalmú. Op: 161-162 C°. 30 3. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 10 ml vízmentes etanol helyett 32 35 ml vízmentes dimetilformamidot alkalmazunk. A kapott anyag fehér. Súlya: 36,8 g (92%). Perklórsavas titrálással op.: 161-162 C° vizsgálva 99,8%-nál magasabb hatóanyagtartalmú. 40 4. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el, aszal az eltéréssel, hogy 10 ml vízmentes etanol helyett 10 ml 45 vízmentes izopropanol és 32 ml vízmentes dimetilformamid elegyét alkalmazzuk, 36,2 g (90,5%) fehér anyagot kapunk. Perklórsavas titrálással vizsgálva 99,8%-nál magasabb hatóanyagtartalmú. Op.: 161-162 C°. 50 5. példa Az 1. példában megadott módon előállított nyers 55 Neopepulsanból 40 g-ot bemérünk egy 250 ml-es, keverővel, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és viszszafolyó hűtővel ellátott négytubusú lombikba, majd 25 ml kloroformot és 50 ml benzolt adunk hozzá. Keverés közben enyhe forrásig melegítjük. Ekkor 60 100 ml benzolt csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy az elegy enyhe forrásban maradjon. A melegítést megszüntetjük és a reakcióelegyet hagyjuk magától lehűlni. Fehér, kristályos anyag válik ki. 10-15 C°-ra lehűtjük, nuccsoljuk. Kevés benzollal mos-65 suk. Vákuumban 30 C°-on szárítjuk. Súlya: 46,2 g. 2