168606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi-3-amino- propánok előállítására
3 168606 4 l-[(p-N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán, l-[(m-N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán, l-[(o-allil-p-N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán, l-[(o-metoxi-p-N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán, l-[(o-alliloxi-p-N',N'-dimetilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3--izopropilamino-propán, l-[(p-N',N'-(3-oxapentilén-l,5-ureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropüamino-propán és különösen az 1 -[(o -klór-p -N'.N' -dimetilureido) -fenoxi] -2-hidroxi -3 --izopropilamino-propán, amelyek például 0,1—1 mg/kg mennyiség intravénás adagolásakor pentobarbitals narkotizált macskákon gátolják az izoproterenol (3,4-dihidroxifenil-ß-propilamino-etanol-szulfát) által kiváltott tachykardiát (0,5 y/ kg i.V.) és 10 mg/kg-nál nagyobb mennyiségek intravénás adagolásakor pentobarbitals [5-etil-5-(l-metilbutil)-barbitursav] narkotizált macskákon az izoproterenolokozta vazodilatációt gátolják (0,5 y/kg i-v.), 0,3—3 y/ ml koncentrációkban izolált tengerimalac szíven (Langendorff szerint) gátolják az izoproterenol által okozott tachykardiát (0,005 y/ml) (kardiális ß-receptorok blokádja), valamint 5—30 mg/kg mennyiségben intravénásán adagolva narkotizált macskákon blokkolják a vaszkuláris ß-receptorokat. A farmakológiai vizsgálatokat az Arzneimittelforschungban [20, 1890—1896 (1970)] ismertetettek szerint végeztük. Az új vegyületeket ismert módokon állíthatjuk elő, vagyis a 451 915 lajstromszámú svájci szabadalmi leírásban és az 1 812 705 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban (DOS) ismertetett eljárásokkal analóg módon. így például valamely (V) általános képletű vegyületet — mely képletben Rt , R 2 és R 4 jelentése a fenti, X x hidroxilcsoportot és Z valamely reakcióképes, észterezett hidroxilcsoportot, vagy X1 és Z együtt egy epoxicsoportot képez és az ureidocsoport a propanol-lánchoz képest méta- vagy para-helyzetben van — valamely NH2 —R 3 általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti. A reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport különösen egy erős szervetlen vagy szerves savval, mindenekelőtt valamely halogénhidrogénsavval, így klórhidrogénsavval, brómhidrogénsavval vagy jódhidrogénsavval, továbbá kénsavval vagy valamely erős szerves szulfonsavval, így egy erős aromás szulfonsavval, például benzolszulfonsavval, 4-brómbenzolszulfonsavval vagy 4-toluolszulfonsavval észterezett hidroxilcsoport. Z különösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Ezt a reakciót a szokásos módon valósítjuk meg. Ha kiindulási anyagként valamely reakcióképes észtert alkalmazunk, a reakciót előnyösen valamely bázikus kondenzálószer jelenlétében és/vagy az amin feleslegével valósítjuk meg. A találmány szerinti új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — mely képletben Rx , R 2 jelentése a fenti és az ureidocsoport a propanol-lánchoz képest méta- vagy parahelyzetben van — valamely Z—R3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Z és R3 jelentése a fenti. Ezt a reakciót a szokásos módon, előnyösen valamely bázikus kondenzálószer jelenlétében és/vagy az amin feleslegével valósítjuk meg. Alkalmas bázikus kondenzálószerek például az alkálialkoholátok, különösen a nátrium- vagy káliumalkoholátok, vagy az alkálikarbonátok, így a nátrium- vagy káliumkarbonát. 5 Eljárhatunk úgy is, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet — mely képletben Rlf R 2 , R 4 jelentése a fenti és az ureidocsoport a hidroxilcsoporthoz képest méta- vagy para-helyzetben van — valamely (IX) általános képletű vegyülettel — ahol Z, Xx és R 3 jelen-10 tése a fenti — reagáltatunk. Ezt a reakciót a szokásos módon valósítjuk meg. Ha kiindulási anyagként reakcióképes észtert használunk, a (VIII) általános képletű vegyületet előnyösen fémfenolátja alakjában, így alkálifémfenolátja, péíhául nát-15 riumfenolatja alakjában alkalmazzuk, vagy valamely savmegkötőszer, különösen valamely kondenzálószer, például alkálifémalkoholát jelenlétében dolgozunk, amely a (VIII) általános képletű vegyülettel sót képezhet. 20 Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy valamely (I) általános képletű vegyületben, ahol Kv R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti és amely az aminocsoport nitrogénatomján és/vagy a hidroxilcsoporton lehasítható csoportot tartalmaz, ezt a csoportot vagy ezeket a csoportokat lehasít-25 juk. Ilyen lehasítható csoportok különösen a hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoportok. Hidrolízissel lehasítható csoportok például az acilcsoportok, például az oxikarbonilcsoportok, így az al-30 koxikarbonilcsoportok, például a terc-butoxikarbonilcsoport, aralkoxikarbonilcsoportok, például karbobenzoxicsoport, és különösen a rövidszénláncú alkanoilcsoportok vagy aroilcsoportok, például az acetilcsoport vagy egy benzoilcsoport. 35 A hidrolízist a szokásos módon hidrolizálószerekkel és például bázikus szerek jelenlétében valósítjuk meg, vagy adott esetben savas szerek jelenlétében. Ilyen savas szerek például hígított szervetlen savak, így kénsav vagy valamely halogénhidrogénsav, így a fentiek-40 ben megnevezett savak egyike. Hidrogenolízissel lehasítható csoportok például az a-aralkilcsoportok, így benzilcsoportok, vagy ariloxikarbonilcsoportok, így fenoxikarbonilcsoportok, amelyek hidrogenolízissel a szokásos módon lehasítha-45 tók, különösen katalitikus hidrogénezéssel, így hidrogénnel hidrogénező katalizátor, például palládium vagy platina jelenlétében. Hidrogenolízissel lehasítható csoportok továbbá például a ß-halogen-etoxikarbonil-csoportok, így a 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport, 50 vagy a 2-jódetoxi- vagy 2,2,2-triklórmetoxikarbonü-csoport, amelyeket a szokásos módon, különösen naszcens hidrogénnel hasíthatunk le. A naszcens hidrogént fém vagy fémötvözet és hidrogént szolgáltató szer, így karbonsavak, alkoholok vagy víz egy.55 másrahatásával állíthatjuk elő, erre a célra különösen a cink vagy cinkötvözetek és az ecetsav jönnek számításba. A ß-halogen-etoxikarbonil-csoportok hidrogenolízisét előnyösen króm(II)-vegyületekkel, így króm(II)-kloriddal vagy króm(II)-acetáttal végezzük, a 60 hidrogenolízis megvalósításakor arra kell ügyelni, hogy az egyéb redukálható csoportok, mindenekelőtt a karbamidcsoport, ne károsodjanak. Eljárhatunk még úgy is, hogy valamely (XII) vagy (XIII) általános képletű Schiff-bázist — ahol Rx, R 2 , 65 R3 , R 4 jelentése a fenti, és R 3 'H jelentése megegyezik 2
