168597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-morfinán- származékok előállítására
168597 17 18 13. példa A XXIIIa képletű 3,14-dihidroxi-N-metil-morfinán előállítása 700 mg XXIIa képletű vegyületet és 7 ml 48%-os hidrogénbromidot nitrogénatmoszféra alatt, 15 percen át visszacsepegő hűtő alatt melegítünk. Lehűtjük a reakcióelegyet, kevés jeges vízzel hígítjuk, vizes ammóniával lúgosra állítjuk be a pH-ját, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A száraz desztillációs maradékot éterben szuszpendáljuk és celitből, valamint aktív szénből készült szűrőrétegen szűrjük. A szűrletet kristályosítjuk. Szűrés után 400 mg kristályos terméket kapunk, amit metanolból ismét átkristályosítunk. így 330 mg, 206—208 C° olvadáspontú, fehér színű anyagot kapunk, amely az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum-vizsgálat szerint a XXIIIa képletű vegyülettel azonos. Elemanalízis a C17 H 23 N0 2 összegképletre: számított: C: 74,69, H: 8,48, N: 5,12%, mért: C: 74,82, H: 8,58, N: 4,97%. 14. példa A XIXa képletű 3-metoxi-A8 ' 14 -morfinán előállítása 160 ml n-oktanolhoz 32,7 g (0,1 mól) nyers XVilla képletű vegyületet és 28,0 g szilárd káliumhidroxidot adunk, majd nitrogénatmoszféra és visszacsepegő hűtő alatt 45 percen át forraljuk a reakcióelegyet. Hűtés után vizet és 600 ml étert adunk az elegyhez. A vizes fázist kiontjuk, a szerves oldószeres fázist 300 ml 2 n hidrogénklorid-oldattal és 2 X 300 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktum pH-ját vizes ammóniumhidroxiddal lúgosra állítjuk be, a kivált szabad bázist éterben oldjuk. Az oldatot káliumkarbonáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 20 g súlyú nyersterméket kapunk. Ezt vízmentes éterben oxálsavval kezeljük, amikor a XIXa képletű vegyület oxalátsóját kapjuk. A sót aceton és metanol elegyéből kristályosítjuk, amikor 12 g (kitermelés 34,8%) 180— 182 C° olvadáspontú termékhez jutunk. Ezt metanol és aceton elegyéből kristályosítva 187—189 C° olvadáspontú anyagot kapunk. A vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a C17 H 21 NO • C2 H 2 0 4 összegképletre: számított: C: 66,07, H: 6,71, N: 4,06%, mért: C: 66,28, H: 6,72, N: 4,11%. 15. példa A XXIVa képletű N-ciklopropilkarbonil-3-metoxi-A8(14) -morfinán előállítása 30 ml metilénkloridban 6,4 g (25 mM) XIXa képletű vegyületet és 2,5 g (31,3 mM) piridint oldunk, az oldatot lehűtjük és keverés közben, 10 perc alatt 3,0 g (28,7 mM) ciklopropilkarbonsav-savkloridot adunk hozzá. 10 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd vízzel, 15 ml 0,2 n nátriumhidroxid-oldattal, 10 ml 1 n hidrogénklorid-oldattal és ismét vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáttal vízmentesítjük az oldatot és desztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig 15 ml éterből kikristályosítjuk, így 7,73 g (kitermelés 95,7%), 125—128 C° ol-5 vadáspontú terméket kapunk. Ezt metanolból kristályosítva 133—135 C°-ra nő az anyag olvadáspontja. Az előállított vegyület az infravörös és mágneses magrezonancia spektrum-vizsgálatok szerint a XXIVa képleten bemutatott vegyülettel azonos. 10 Elemanalízis a C21 H 25 N0 2 összegképletre: számított: C: 77,98, H: 7,79, N: 4,33%, mért: C: 77,86, H: 7,87, N: 4,30%. 15 16. példa A XXVa képletű N-ciklopropilkarbonil-8,14-epoxi-3-metoxi-morfmán előállítása 20 35 ml metilénkloridban 3,33 g (10,3 mM) XXIVa képletű vegyületet oldunk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük és 2,31 g (11,3 mM) 85%-os m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. 0—5 C° hőmérsékleten addig kever-25 jük a reakcióelegyet, amíg az összes persav feloldódik. Ezután 6 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet. Az előzőekben ismertetett elkülönítési eljárást megismételve olajos desztillációs maradékot kapunk, amit 10 ml éterben oldunk. Az oldatot 24 órán át 5 C° 30 hőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük. így 2,3 g (kitermelés 66%) XXVa képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 134—136 C°. Ha ezt metilénklorid és éter elegyéből ismételten át-35 kristályosítjuk, 140—142 C° olvadáspontú vegyületet kapunk. A vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a C21 H 25 N0 3 összegképletre: 40 számított: C: 74,31, H: 7,42, N: 4,13%, mért: C: 74,13, H: 7,39, N: 4,13%. 17. példa 45 A XXVIa képletű N-ciklopropilmetil-14-hidroxi-3--metoxi-morfinán előállítása 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,8 g lítium-50 -alumíniumhidridet szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, cseppenként, 5 perc alatt 6,0 g (17 mM), 10 ml tetrahidrofuránban oldott XXVa képletű vegyületet adunk. Egy órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd az előzőekben ismer-55 tetett eljárással elkülönítjük a reakcióterméket. Ezt 40— 60 C° forráspontú petroléterben oldjuk, az oldatot celitből és aktív szénből készített szűrőrétegen szűrjük. 5,73 g súlyú olajos terméket kapunk. Ezt éterben vízmentes sósavval kezeljük, amikor megkapjuk a XXVIa 60 képletű vegyület hidrogénkloridos addíciós sóját. A termék súlya 6,15 g (kitermelés 95,5%), olvadáspontja 223—225 C°. Metanol és éter elegyéből való kristályosítás után az olvadáspont 259—260 C°-ra nő. A vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia 65 spektrumával bizonyítjuk. 9
