168597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-morfinán- származékok előállítására
25 168597 26 Az 1. eljárásváltozat szerint előállított 5,0 g súlyú nyers szabad bázist forró metanolban oldjuk, és ekvivalens mennyiségű, forró metanolban oldott d-borkősavat adunk az oldathoz. így 5,0 g tartarátsót kapunk, amelyet metanol és aceton elegyéből többször kikristályosítunk ; a termék optikai forgatóképessége [a]^ = + + 60,679° (c =4,028, metanolban). Az így előállított tartarátsót szabad bázissá alakítjuk, amit kloroformból kristályosítunk. Ily módon 650 mg, 178-179 C° olvadáspontú, [a]g = + 91,83° (c = = 0,4168°, kloroformban) optikai forgatóképességű dizomert kapunk. 30. példa A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szétválasztása megfelelő izomer módosulataikra A 38. példában ismertetett általános érvényű eljárást a dl-3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán helyett ekvimoláris mennyiségű dl-3,14-dihidroxi-N-szubsztituált-morfinánt használva d- és 1-izomer módosulatokat állítunk elő. 31. példa Az 1-3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán pamoátsójának előállítása 30 0,1 mólnyi mennyiségű 1-3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfmánt forró metanolban oldunk. Erőteljes keverés közben 0,1 mól, forró nitrobenzolban oldott pamoénsavat adunk az oldathoz. Hűtés közben a reak- 35 cióelegyből kikristályosodik a „XXVIIb" jelű vegyület pamoátsója. 32. példa 40 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sóinak előállítása A 40. példában ismertetett eljárást ismételjük meg, 45 azzal a különbséggel, hogy pamoénsav helyett ekvimoláris mennyiségű kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, foszforossavat, hidrogénbromidot, maleinsavat, aszkorbinsavat, palmitinsavat, olajsavat, mirisztinsavat, naftalinszulfonsavat, linolsavat vagy linolénsavat haszna- 50 lünk, amikor az 1-3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán megfelelő savaddíciós sóit kapjuk. 33. példa 55 A XLVII képletű 3-metoxi-9a-brómrhasubán-hidrogénbromid előállítása [a vegyület elnevezésekor Tomita és munkatársai (Chem. Pharm. Bull.; Tokyo; 13, 538 (1965)) javaslatából indultunk ki]. gQ Mágneses keverővel ellátott egynyakú, 2 literes gömblombikba 1000 ml 0,1 n kloroformos brómoldatot öntünk és sós jéggel készült fürdőben 0 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot (a kloroformos oldat brómtartalmát nem szükséges növelnünk). Ehhez az oldathoz hirtelen 65 25,7 g (0,1 mól), 100 ml analitikai tisztaságú kloroformban oldott XIII képletű 4a-(2-aminoetil)-l,2,3,4,4a,9--hexahidro-6-metoxi-fenantrént adunk. 5 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson, 35—40 C° hőmérsékleten filmbepárlón addig desztilláljuk, míg a kloroform 90%-a el nem távozik. A desztillációs maradékot azonnal szűrjük (ha a szűrést nem végezzük el azonnal, a szilárd termék nyúlóssá, ragadóssá válik és nem tisztítható megfelelően), a szűrési maradékot kloroform és éter 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtött 1 : 1 arányú elegyével, majd éterrel mossuk. A terméket először csökkentett nyomáson, majd az oldószerek nyomainak eltávolítására egy órán át 100 C° hőmérsékleten szárítjuk. így fehéres színű, szilárd halmazállapotú anyagként 29,73 g (kitermelés 72%), 205-206 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó XLVII képletű vegyületet kapunk. Analitikai mérésekre jégecetből kevés anyagot kristályosítunk, olvadáspontja: 207—208,5 C° (bomlik). A vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a C17 H 22 BrNO • HBr összegképletre: számított: C: 48,94, H: 5,56, N: 3,36, Br: 38,31%, mért: C: 48,66, H: 5,43, N: 3,19, Br: 38,29%. 34. példa A XlXb képletű 3-metoxi-A8(14) -morfinán előállítása 5 literes, egynyakú, vízcsapdával és mágneses keverővel felszerelt gömblombikba 412,2 g (1,0 mól) XLVII képletű vegyületet, 84,0 g (1,0 mól) vízmentes nátriumhidrogénkarbonátot és 2000 ml analitikai tisztaságú dimetilformamidot adunk (a dimetilformamidot oly módon vízmentesítjük, hogy 20% benzolt adunk hozzá és légköri nyomáson desztilláljuk). Ezután 130—135 C° hőmérsékletre előmelegített olajfürdőbe helyezzük, majd 1,5 órán át erőteljesen keverjük a reakcióelegyet. A keverés befejezése után 8 liter telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, pH-ját telített vizes nátriumkarbonát-oldattal lúgos értékre állítjuk be, majd éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 255,2 g barna színű olajos terméket kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektruma szerint 70%-os tisztaságú (kitermelés 70%) és a XlXb képletű vegyülettel azonos. A barna színű olajos anyagot 1 liter vízmentes éterben oldjuk, az oldatot 3 liter, 99 g (1,1 mól) vízmentes oxálsavat tartalmazó éterhez öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, metanol és éter 1: 4 arányú elegyéből kristályosítjuk, amikor fehér színű, szilárd halmazállapotú anyagként 153 g (kitermelés 57%) 180—184 C° olvadáspontú 3-metoxi-A8 ( 14 >-morfinán-oxalátot kapunk. A szűrés után kapott anyalúgot desztilláljuk, a száraz desztillációs maradékot metanolban oldjuk, az oldatot norittal kezeljük, vízmentes éterrel hígítjuk és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így további 66,6 g, 180—184 C° olvadáspontú terméket kapunk. Összkitermelés: 220 g; 61%. 10 15 20 35 45 50 60 65 13
