168597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-morfinán- származékok előállítására
168597 Elemanalízis a C19 H 20 F 3 NO3 összegképletre: számított: C: 62,12, H: 5,49, N: 3,92%, mért: C: 62,07, H: 5,38, N: 3,73%. 21. példa A XXXb képletű 8,14-epoxi-3-metoxi-morfinán előállítása 5 ml vízmentes etanolhoz 1,0 g (2,72 mM) XXIXb képletű vegyületet és 0,103 g (2,72 mM) nátriumbórhidridet adunk, és 5 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Hűtés után híg hidrogénkloriddal savasra állítjuk be a reakcióelegy pH-ját, majd éterrel extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, pH-ját vizes ammóniumhidroxiddal lúgosra állítjuk be, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor olajos desztillációs maradékként 800 mg XXXb képletű vegyületet kapunk. Ezt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő példában ismertetett reakcióban. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. 22. példa A XXXIa szerkezeti képletű 14-hidroxi-3-metoxi-morfinán előállítása 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban 500 mg lítium-alumíniumhidridet szuszpendálunk, majd cseppenként, szobahőmérsékleten 800 mg, 10 ml tetrahidrofuránban oldott XXXb képletű epoxidszármazékot adunk a szuszpenzióhoz. Az adagolás befejezése után 15 percen át keverjük és visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Az előzőekben ismertetett elkülönítési eljárást megismételve 700 mg súlyú olajos terméket kapunk, amit éterben oldunk. Az oldatot celitből és aktív szénből készült szűrőrétegen szűrjük. A szűrletet hidrogénkloriddal telített éterrel kezeljük, a 720 mg súlyú, fehér színű hidrogénkloridos addíciós sót elkülönítjük. Ez metanolból való kristályosítás után 243—244 C° hőmérsékleten bomlás közben olvad. A vegyület szerkezete az infravörös és mágneses magrezonancia spektruma szerint a XXXIa képletű bázis sójával megegyezik. Elemanalízis a C17 H 23 N0 2 • HCl • l/2CH3OH öszszegképletre: számított: C: 64,50, H: 8,04, N: 4,30%, mért: C: 64,18, H: 7,81, N: 4,25%. 23. példa A XXXIIa képletben bemutatott 3,14-dihidroxi-morfinán előállítása 0,55 g piridin-hidrogénkloridhoz 140 mg (0,5 mM) XXXIa képletű vegyületet adunk, majd nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át 185—195 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Hűtés után vizet és ammóniumhidroxidot adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 53,6 mg terméket kapunk. Ezt éterhez adjuk és szűrjük. Az elkülönített szilárd halmazállapotú XXXIIa képletű vegyületet metanolból kristályosítjuk, amikor 50 mg, 264— 5 266 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó anyagot kapunk. A vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a C16 H 21 N0 2 összegképletre: számított: C: 74,1, H: 8,16, N: 5,40%, 10 mért: C: 73,48, H: 8,35, N: 5,33%. 24. példa A XXXIIIa képletű N-ciklobutilkarbonil-14-hidroxi-15 -3-métoxi-morfinán előállítása 0,16 g (0,002 mól) vízmentes piridin és 5 ml metilénklorid elegyében 400 mg (1,46 mM) XXXIa képletű vegyületet adunk, az oldatot lehűtjük és keverés közben 20 cseppenként 0,19 g (1,6 mM) 5 ml metilénkloridban oldott ciklobutilkarbonsav-savkloridot adunk hozzá. 10 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd hideg, híg vizes hidrogénkloriddal, híg vizes nátriumhidroxiddal, vízzel, végül telített, vizes nátriumklorid-oldattal mos-25 suk. Nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd desztilláljuk az oldatot, amikor desztillációs maradékként állás közben kristályosodó, 400 mg súlyú olajos terméket kapunk. Az olajhoz kevés hideg étert adunk, majd szűrjük, amikor szűrési maradékként 320 mg (61,6%-os kiter-30 melés) kristályos XXXIIIa képletű vegyületet kapunk. Ezt metanolból kristályosítva 183—185 C° olvadáspontú termékhez jutunk. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. 35 Elemanalízis a C22 H 29 N03 összegképletre: számított: C: 74,33, H: 8,22, N: 3,94%, mért: C: 74,19, H: 8,40, N: 3,75%. 40 25. példa A XXXIV képletű N-ciklobutilmetil-14-hidroxi-3--metoxi-morfinán előállítása 45 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,0 g lítium-alumíniumhidridet szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 2,14 g (6 mM), 25 ml tetrahidrofuránban oldott XXXIII képletű amidot adunk a szuszpenzióhoz. 30 percen át visszafolyató hűtő 50 alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd az előzőekben ismertetett eljárást megismételve 2,0 g súlyú olajos terméket különítünk el. Ezt éterben oldjuk, az oldatot celitből és aktív szénből készült szűrőrétegen szűrjük. A szűrletet vízmentes hidrogénklorid-gázzal kezelve 55 a XXXIV képleten bemutatott vegyület hidrogénkloridos sóját kapjuk. Kitermelés: 2,04 g; olvadáspontja 235—237 C° (bomlás közben). Ha az anyagot metanolból újra kikristályosítjuk, úgy 248—250 C°-on bomlás közben olvadó termékhez jutunk. Az előállított vegyület 60 szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a C22 H 31 N0 2 • HCl • 1/2 H20 összegképletre: számított: C: 68,28, H: 8,60, N: 3,62%, 65 mért: C: 68,25, H: 8,40, N: 3,75%. 11
