168594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3- em-4- karbonsav- származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
11 168594 12 (e) oldódást késleltető anyagok, például paraffin, (f) reszorpció gyorsítók, például kvaterner ammónium-végy illetek, (g) nedvesítőszerek, például cetilalkohol, glícerin-monosztearát, (h) adszorpciós szerek, például kaolin, bentonit és (i) csúsztatószerek, például talkum, kalcium- és magnézium-sztearát.szilárd polietilén-glikolok, vagy az (a)—(i) alatt felsorolt anyagok keverékei. A tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák és granulátumok el lehetnek látva a szokásos, adott esetben opakizálószert tartalmazó bevonatokkal és burkolatokkal, és úgy lehetnek összeállítva, hogy a hatóanyagot csak, vagy főként az emésztőtraktus meghatározott helyén, adott esetben késleltetve adják le, amikoris beágyazóanyagokként például polimeranyagokat és viaszokat alkalmazunk. A hatóanyag (vagy a hatóanyagok) adott esetben egy vagy több, a fentiekben megadott hordozóanyaggal mikrokapszulázott formában is jelen lehet. A szuppozitóriumok a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos vízoldható vagy vízben nem oldódó hordozóanyagokat, például polietilén-glikolokat, zsírokat, például kakaóvajat és nagyobb molekulasúlyú észtereket (például 14 szénatomos alkoholok 16 szénatomos zsírsavakkal képezett észterei), vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A kenőcsök, paszták, krémek és gélek a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, például állati növényi zsírokat, viaszokat, paraffinokat, keményítőket, tragantot, cellulóz-származékokat, polietilén-glikolokat, szilikonokat, bentonitokat, kovasavakat, talkumot, cink-oxidot vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A hintőporok és sprayk a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot és poliamid port vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A sprayk járulékosan még a szokásos hajtóanyagokat, például klór-fluor-szénhidrogéneket tartalmazhatják. Az oldatok és emulziók a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, mint oldószereket, oldásközvetítőket és emulgeátorokat, például vizet, etilalkoholt, izopropilalkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzilalkoholt, benzil-benzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilénglikolt, dimetilformamidot, olajakat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerinformait, tetrahidrofurfurilalkoholt, polietilén-glikolokat és a szorbitán zsírsav-észtereit vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. Parenterális alkalmazásra az oldatoknak és emulzióknak steril és a vérrel izotóniás formában kell jelen lenni. A szuszpenziók a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, mint folyékony hígítószereket, például vizet, etilalkoholt, propilénglikolt, szuszpendálószereket, például etoxilezett izosztearilalkoholt, polioxietilén-szorbit- és -szorbitánésztereket, mikrokristályos cellulózt, alurnínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A nevezett formulázási formák tartalmazhatnak még színező-, konzerválóanyagokat, valamint szag- és ízjavító adalékokat, például mentaolajat, eukaliptuszolajat és édesítőszert, például szacharint is. A gyógyászatilag hatásos anyagok a fentnevezett gyógyászati készítményekben előnyösen mintegy 0,1— 5 99,5, előnyösen mintegy 0,5—95 súlyszázaléknyi menynyiségben kell, hogy jelen legyenek. A fentnevezett gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyagon kívül további gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak. 10 A fentemlített gyógyászati készítmények előállítása szokásosan önmagában ismert módszerek szerint, például a hatóanyagnak a hordozóanyagba való bekeverése útján történik. A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményeket 15 lokálisan, orálisan, parenteralisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, különösen intravénásán és intramuszkulárisan lehet alkalmazni. Általában mind a humán, mind az állatgyógyászatban előnyösnek mutatkozott a találmány szerinti hatóanya-20 got vagy hatóanyagokat mintegy 6—800, előnyösen 10—300 mg/kg összmennyiségben 24 óránként, adott esetben több, például a kívánt hatás elérésére 3 adagban beadni. Egy egyszeri adag a találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat előnyösen 2—300, külö-25 nősen 5—100 mg/testsúlykg mennyiségben tartalmazza. Szükséges lehet azonban a megadott dozirozástól eltérni, méghozzá a kezelt beteg fajtájától és testsúlyától, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától, a gyógyszer applikálásának módjától, vala-30 mint attól az időtartamtól függően, amelyen belül a beadás történik. így egyes esetekben kielégíthető lehet a fent megadott hatóanyagmennyiségnél kevesebbet alkalmazni, míg más esetekben a fent megadott hatóanyagmennyiségeket túl kell lépni. A hatóanyagok 35 mindenkor szükséges optimális dózisát és applikációs módját minden szakember szakismeretei alapján könynyen meghatározhatja. Takarmányadalékként való alkalmazás esetében az új vegyületeket szokásos módon a táplálékkal, illetve 40 táplálékkészítménnyel vagy az ivóvízzel együtt lehet adni. Ezáltal a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzéseket el lehet kerülni és ugyanakkor jobb táplálékhasznosítást lehet elérni. Az új cefalosporinok erős antibakterális hatásukkal, 45 amelyet in vivo és in vitro megvizsgáltunk, és orális reszorbeálhatóságukkal tűnnek ki. A hatásspektrum kiterjesztése vagy a hatás növelése céljából a találmány szerinti cefalosporinokat aminoglükozid-antibiotikumokkal, mint a Gentamicin, Ka-50 namicin, Amikacin vagy Tobramicin, kombinálhatjuk. A találmány szerinti cefalosporinok hatásosságát például a következő in vitro és in vivo kísérlettel demonstrálhatjuk: 55 a) In vitro kísérlet: A 3., 6. és 7. példák szerint előállított cefalosporinokat, amelyeket a találmány szerinti vegyületek tipikus 60 képviselőinek tekinthetünk, Müller—Hinton-tápoldattal, 0,1 súlyszázalék glükóz hozzáadása mellett 10 u.g/ml koncentrációra hígítottunk fel. A tápoldatban mindenkor 1 105—2 10 5 baktérium volt milliliterenként. A csövecskéket ezzel a keverékkel mindenkor 24 óráig 65 inkubáltuk és ezt követően meghatároztuk a zavaroso-6
