168593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,6-diamino-3,4-dihidropiridon-2-származékok előállítására
3 168593 4 rajz szerinti (B) reakcióvázlat szerint (vö.: E. F. Silversmith. J. Org, Chem. 27, 4090, 1962.). A találmány szerinti eljárás kivitelezése során azonban a (IV) általános képletű vegyületek várható keletkezése egyáltalán nem volt tapasztalható. A találmány szerinti eljárás egyik lényeges előnye az, hogy nagy termelési hányadokkal kapjuk a kívánt termékeket, mégpedig igen nagy tisztasági fokban; emellett az eljárás egyfokozatú reakcióban, csekély technikai igényekkel és igen gazdaságosan vitelezhető ki. Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként 2-fenil-4-(3'-nitro-benzilidén)-l,3-oxazolin-5-ont és amidino-ecetsav-etilésztert alkalmazunk, akkor a reakció menetét a csatolt rajz szerinti (C) reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű 4-ilidén-l,3--oxazolin-5-on vegyületek általában már ismert anyagok vagy pedig az ismertekkel egyező módon könnyen előállíthatók (vö.: Org. Reactions, XV. kötet). A kiindulási anyagként felhasználható (II) általános képletű 4-ílidén-l,3-oxazolin-5-on vegyületek példáiként a következő vegyületek említhetők: 2-fenil-4-benzilidén-l,3-oxazolin-5-on, 2-metil-4-benzilidén-l,3-oxazolin-5--on, 2-fenil-4-(3'-nitro-benzilidén)-l,3-oxazolin-5-on, 2--etil-4-(2'-nitro-benzilidén)-l,3-oxazolin-5-on, 2-izopropil-4-benzilidén-l,3-oxazolin-5-on, 2-metil-4-(2'-fluor -benzilidén)-l,3-oxazolin-5-on. A (III) általános képletű vegyületekben Rj előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot képvisel, amely adott esetben a láncban egy oxigénatommal meg lehet szakítva. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként felhasználható (III) általános képletű amidinok vagy más ismert vegyületek, vagy az ismertekkel egyező módon, önmagukban ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók, vö.: S. M. Mc Elvain, B. E. Tate, J. Am. Chem. Soc.,7i, 2760(1951). A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható amidin-származékok példáiként a következőket említhetjük: amidinoecetsav-metiiészter, amidinoecetsav-etilészter, amidinoecetsav-n-propilészter, amidinoecetsav-izopropilészter, amidinoecetsav-butilészter. Ezeket az imidin-származékokat szabad alakban, vagy sóik, például hidrogénhalogenidjeik alakjában használhatjuk fel kiindulási anyagként. A sókból, a szabad amidin-származékokat valamely bázisos szerrel, például valamely alkálifém-alkoholáttal való kezelés útján szabadíthatjuk fel. Hígítószerként a találmány szerinti eljárásban bármely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer tekintetbejöhet. Különösen alkoholok, mint metanol, etanol vagy propanol, éterek, mint dioxán vagy dietiléter, továbbá jégecet, piridin-, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy acetonitril alkalmasak erre a célra. A reakcióhőmérséklet tág határok között változtatható. Általában 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytathatjuk le a reakciót. A reakció lefolytatása általában közönséges nyomáson történik, adott esetben azonban dolgozhatunk a légkörinél nagyobb nyomáson is. A találmány szerinti eljárásban a reakcióban részt vevő vegyületeket mindenkor moláris mennyiségekben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyüle-5 tek fentebb említett előnyös tulajdonságaik alapján gyógyszerekben alkalmazhatók hatóanyagként. Ezek a hatóanyagok széles és sokoldalú farmakológiai hatásspektrumot mutatnak. Farmakológiai hatásaikat főként patkányon mértük az R. J. Bing — The coronary 10 circulation in health and disease as studied by coronary sinus catheterisation, Bull. New York Acad. Sc. 27, 407 (1951) — és J. Hamacher és W. Vater — Verhandl. d. Deutsch. Pharmakol. Ges. 20 Tagung, Bonn 1953; Arch, exper. Path. Pharmak. 222, 163 (1954) — által 15 leírt módszerekkel. Állatkísérletekben különösen az alább felsorolt fő hatások mutathatók ki ezeknél a vegyületeknél: 1. A vegyületek parenterális, orális, valamint perling-20 vális beadás esetén a koszorúér határozott és tartós tágulását idézik elő. A koszorúérre gyakorolt ilyen hatást erősíti még az egyidejűleg fellépő, a nitritek ilyen hatásához hasonló színtehermentesítő hatás is. így ezek a vegyületek a szív anyagcseréjét az energia-25 megtakarítás irányában befolyásolják illetőleg módosítják. 2. A vegyületek normotóniás és hipertóniás állatok vérnyomását csökkentik és így antihipertenzív gyógyszerekként alkalmazhatók. 30 3. A- szív ingerképző és ingerületvezető rendszerének izgathatóságát e vegyületek csökkentik, így terápiás adagolásban jól kimutatható antifiimmer-hatás lép fel. 4. A véredények sima izomrostjainak tónusát e vegyületek erősen csökkentik. Ez a véredény-spazmoli-35 tikus hatás az egész véredény-rendszerben felléphet, vagy pedig többé-kevésbé izoláltan jelentkezhet körülírható véredény-tartományokban, mint például a központi idegrendszer körzetében. 5. A vegyületek erős muszkuláris-spazmolitikus hatás-40 sal rendelkeznek, amely elsősorban a gyomor, a béltraktus, az urogenitális traktus és a légzőrendszer sima izomzatában mutatkozik. 6. A vegyületek befolyásolják a vér koleszterin- illetőleg lipoid-szintjét is. 45 A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok a szokásos módon elkészített gyógyszerkészítmények, mint tabletták, kapszulák, drazsék, pilulák, granulátumok, aeroszolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok alakjában kerülhetnek gyógyászati 50 felhasználásra. Az ilyen készítmények a gyógyszerészeiben szokásos módszerekkel, a hatóanyagokkal szemben közömbös, nem toxikus és gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagok illetőleg oldószerek felhasználásával állíthatók elő. Ezekben a készítmények-55 ben a gyógyászati szempontból hatásos vegyület körülbelül 0,5 súly0 o és 90 súly" o közötti mennyiségi arányban, tehát olyan mennyiségekben alkalmazható, hogy az egyes adagolási egységekkel a gyógyászati célra szükséges hatóanyag-mennyiség könnyen beadható le-60 gyen. A készítmények előállítása például oly módon történik, hogy a hatóanyagot a kívánt oldószerrel és/vagy vivőanyaggal összekeverjük, adott esetben emulgeálóés/vagy diszpergálószerek hozzáadásával, amikoris 65 — például ha vizet alkalmazunk hígítószerként — adott 2
