168591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolon-(5) származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11 168591 12 3-karbetoxiamino-4-metil-l-(3-klór-4-metil-benzil)-pirazolon-(5), 3-karbo-terc-butoxiamino-4-metil-l-(3-klór-4-metil-benzil)-pirazolon-(5), 3-karbetoxiamino-4-benzil-l-(3-klór-4-metil-benzil)-pirazolon-(5), 3-karbetoxiamino-4-fenil-l-(3-klór-4-metil-benzil)-pirazolon-5, 3-karbetoxiamino-1 -(y-fenil-allil)-pirazolon-(5), 3-karbetoxiamino-1 -(ß-fenil-etil)-pirazolon-(5), 3-karbo-terc-butoxiamino-1 -( ß-fenil-etil)-pirazolon-(5), 3-karbobenziloxiamino-l-(ß-fenil-etil)-pirazolon-(5), 3-karbofenoxiamino-1 -(ß-fenil-etil)-pirazolon-(5), 3-karbo-terc-butoxiamino-l-[ß-(3-klor-fenil)-etil]-pirazolon-(5), 3 -karbo -terc -butoxiamino -1 -[ ß -(3,4 -diklór -fenil) -etil] --pirazolon-(5), 3-karbo-terc-butoxiamino-l-[ß-(3-klor-4-metil-fenil)-etil]-pirazolon-(5), 3-karbo-terc-butoxiamino-l-(ß-fenoxi-etil)-pirazolon-(5), 3-karbo-terc-butoxiamino-l-(ß-fenoxi-n-propil)-pirazolon-(5), 3-karbo-terc-butoxiamino-1 -(ß-fenilmerkapto-etil)-pirazolon-(5). Hígítószerként víz és bármely vízzel elegyedő, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer tekintetbe jöhet, így elsősorban alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, etilénglikol, glikol-monometiléter, továbbá éterek, mint tetrahidrofurán, vagy dioxán alkalmazhatók hígítószerként. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Előnyösen 70 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót általában légköri nyomáson folytatjuk le; adott esetben azonban zárt edényben, megnövelt nyomáson is dolgozhatunk. Az eljárásnak a csatolt rajz szerinti (D) reakcióvázlaton szemléltetett módon történő lefolytatása esetén célszerűen oly módon járunk el, hogy a (XI) általános képletű pirazolszármazék megfelelő hányadrészét valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, egy vizes sav- vagy bázisoldat ötszöröstől hússzorosig menő feleslegben alkalmazott mennyiségével keverjük melegítés közben. Az új vegyületek a reakcióelegy semlegesítése után kiválnak és erre alkalmas oldószerből történő atkristályosítás útján könnyen tisztíthatók. A d) eljárás-változat A találmány szerinti eljárás e) változata esetében valamely (XII) általános képletű acetilén-karbonsav-származékokat — e képletben Z2

előnyösen 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportot, különösen 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoportot, továbbá benziloxi-csoportot képvisel — valamely (VI) általános képletű hidrazinszármazékkal — ahol R2 és X jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk. Az eljárás e változata során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (XII) általános képletű acetilén-karbonsav-származékok már az irodalomban leírt, ismert vegyületek, vagy pedig ismert módszerekkel — vö. például Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2, III. 1447. oldaltól (1961) — könnyen előállíthatók. Az eljárás e változatában felhasználható ilyen kiindulási anyagok példáiként a következőket említjük: propiolsav-etilészter, propiolsav-butilészter, propiolsav-izopropilészter, propiolsav-benzilészter. 5 A (VI) általános képletű kiindulási anyagokban R2 és X előnyösen az a) eljárásváltozat ismertetése során előnyösként megadott helyettesítőket képviselnek. Az ilyen kiindulási anyagok előállítási módját az a) eljárás-változat ismertetése során már ismertettük és felsoroltuk az 10 előnyösen alkalmazható ilyen kiindulási anyagok példáit is. Az eljárás e változata esetében hígítószerként bármely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer alkalmazható ; ha az oldószer vízzel elegyedő, akkor adott 15 esetben vízzel hígított állapotban is alkalmazható. Az előnyösen alkalmazható oldószerek példáiként szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, klór-benzol, alkoholok, mint metanol, eta-20 nol, propanol, butanol, benzilalkohol vagy glikolmonometiléter, éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, glikol-dimetiléter, amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, továbbá N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, 25 szulfonok, mint szulfolán és bázisok, mint piridin, pikolin, kollidin, lutidin és kinolin említhetők. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Általában 50 °C és 200 °C között, előnyösen 70 °C és 150 °C között, dolgozunk. A reakciót rendszerint lég-30 köri nyomáson folytatjuk le, adott esetben azonban, zárt edény alkalmazása esetén, nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárás e) változatának gyakorlati kivitele során 1 mól (XII) általános képletű acetilén-35 -karbonsav-származékot, adott esetben valamely alkalmas hígítószerben, 1 mól (VI) általános képletű hidrazinnal reagáltatunk. Az esetleg alkalmazott hígítószer elpárologtatása után rendszerint kristályos alakban kapjuk a reakcióterméket, amelyet azután egy erre alkal-40 mas oldószerből történő atkristályosítás útján tisztíthatunk. Az a)—e) eljárás változatok fenti ismertetése során említett anyagmennyiségek természetszerűleg kisebb mértékben változtathatók is, anélkül, hogy ezzel az eljá-45 rás sikerét veszélyeztetnék. A találmány szerinti új hatóanyagok előállítási módját az alábbiakban, a részletes kémiai példákban fogjuk közelebbről ismertetni. A példákban megadott és jellemzett vegyületen kívül, ugyanezekkel az eljárásválto-50 zatokkal még az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is előállíthatjuk: l-(ß-Fenoxi-etil)-pirazolon-(5), l-[ß-(3-Metil-fenilmerkapto)-etil]-pirazolon-(5), 1 -(ß-Fenil-etil)-pirazolon-(5), 55 4-Metil-l-(ß-fenoxi-etil)-pirazolon-(5) 4-Metil-1-[ ß-(3-klor-fenoxi)-etil]-pirazolon-(5), 4-Metil-1 -[ ß-(3-metil-fenoxi)-etil]-pirazolon-(5), 4-Metil-1 -[ß-(3,4-diklór-fenoxi)-etil]-pirazolon-(5), 4-Metil-l-[ß-(3,5-diklor-fenoxi)-etil]-pirazolon-(5), 60 4-Metil-1 -[ß-(3-trifluormetoxi-fenoxi)-etil]-pirazolon-(5), 4-Metil-l-[ß-(3-etil-fenoxi)-etil]-pirazolon-(5), 4-Etil-l-(3,4-diklór-benzil)-pirazolon-(5), 4-Etil-l-[ß-(3-klor-fenoxi)-etil]-pirazolon-(5), 65 4-Etil-1 -(ß-fenoxi-etil)-pirazolon-(5), 6