168590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hehelyettesített pirazolon-(5) vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15 168590 16 és/vagy diszpergálószerek hozzáadásával; ha hígítószerként vizet alkalmazunk, akkor segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is adhatunk a készítményhez. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítására felhasználható segédanyagok példáiként a következőket említhetjük: víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok (például ásványolajfrakciók), növényi olajok (például földidió- vagy szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol vagy glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilén-glikol), szilárd vivőanyagok, mint természetes kőzetlisztek (például kaolinok, agyagfélék, talkum vagy kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagy diszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például répacukor, tejcukor, szőlőcukor), emulgeálószerek, mint nem ionos vagy anionos emulgeátorok (például polietilén-zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkilszulfonátok vagy arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, metil-cellulóz, keményítő, polivinil-pirrolidon) és simítószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav vagy nátrium-Iaurilszulfát). A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények terápiás alkalmazása a szokásos módokon, elsősorban orális vagy parenterális beadás útján történik. Orális beadás céljaira készített tabletták természetesen tartalmazhatnak a fentebb említett vivőanyagokon kívül még különféle adalékanyagokat, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy kalcium-foszfátot is, különféle egyéb adalékanyagok, mint keményítő, különösen burgonyakeményítő, zselatin és hasonlók kíséretében. A tabletták készítéséhez felhasználhatunk továbbá simítószereket, mint nátrium-laurilszulfátot vagy talkumot is. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek, tehát orális beadás céljaira szolgáló folyékony készítmények esetében a hatóanyagokon és a fentebb említett segédanyagokon kívül még különféle ízjavító és színező anyagokat is adhatunk a készítményhez. Parenterális beadás céljaira oldatok készíthetők, amelyek a hatóanyagot valamely erre alkalmas folyékony hordozóanyagban tartalmazzák. A parenterális alkalmazás céljaira különösen előnyösnek bizonyult az a tény, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok vízben jól oldódó sókat képeznek. Az ilyen sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet valamely erre alkalmas oldószerben egy nem toxikus szervetlen vagy szerves bázis ekvimolekuláris mennyiségével hozzuk reakcióba. Az ilyen célra alkalmas bázisok példáiként a következőket említjük: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, amino-trisz-hidroximetil-metán, glükozamin és N-metil-glükozamin. így előállított sók orális beadásra szolgáló készítményekben is előnyösen alkalmazhatók lehetnek, minthogy a sóvá történő átalakítás útján a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag felszívódási sebességét a kívánságnak megfelelően növelhetjük vagy csökkenthetjük. Ilyen célokra a már említett sókon kívül még például a magnéziumsók, kalciumsók, alumíniumsók és vassók is alkalmasak lehetnek. Általában előnyösnek bizonyult, ha a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat parenterális beadás esetén körülbelül 0,01—50 mg/kg, különösen 0,1—10 mg/kg testsúlynak megfelelő napi adagban alkalmazzuk a kívánt hatás elérése céljából; orális beadás esetén az adagolás körülbelül 0,1—500 mg/kg, előnyösen 0,5- 100 mg/kg lehet. Adott esetben azonban szükséges lehet, hogy az említett mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a kísérleti állat testsúlyától, az alkalmazás módjától, továbbá a kezelt állat fajtájától, a gyógyszerrel szembeni egyéni viselkedésétől, a készítmény alakjától, illetőleg a beadás időpontjától vagy gyakoriságától függő mértékben. így egyes esetekben már kielégítő hatást érhetünk el a fentebb említett alsó mennyiségi határnál kisebb adagolással is, míg más esetekben kívánatos lehet a fentebb megadott felső mennyiségi határ túllépése is. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetében azonban ajánlatos lehet a napi adagot a nap folyamán több kisebb adagra elosztva alkalmazni. A fenti szempontok természetesen nem csupán a kísérleti állatok kezelése során, hanem a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az ember- és állatgyógyászatban történő alkalmazása esetén is megfelelően érvényesek. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módjának közelebbi szemléltetésére az alábbi példák szolgálnak: 1. 200 g 1 -(«-metil-4-kIór-benzil)-3-amino-pirazolon-(5) hatóanyagot porrá őrölünk, 300 g tejcukrot és 200 g burgonyakeményítőt keverünk hozzá, majd ezt a porkeveréket vizes zselatinoldattal megnedvesítjük, majd szitán átnyomva szemcsésitjük. A szemcsék megszáradása után 600 g talkumot és 5 g nátrium-laurilszulfátot adunk a szemcsés anyaghoz, majd ebből a keverékből körülbelül 10 000 tablettát sajtolunk, tablettánként 20 mg hatóanyagtartalommal. 2. 20 g l-(«-metil-3-klór-benzil)-3-metil-pirazolon-(5)-nátriumsót 1000 ml propilén-glikólban oldunk és ezt az oldatot vízzel 500 ml térfogatra hígítjuk. Az így kapott oldatot aszeptikus körülmények között 5 ml-es steril ampullákba töltjük; az ampullánként 5 ml oldatot tartalmazó készítmény ampullánkénti hatóanyagtartalma 20 mg. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok diuretikus és szaluretikus hatásának kimutatása céljából a 6. példában leírt l-(oc-metiI-3,4-dikIór-benzil)-3-metil-pirazoIon-(5) hatóanyagot kutyáknak adtuk be és megfigyeltük a hatás időbeli alakulását. A találmány szerinti eljárással előállítható egyéb hatóanyagok hatásmódja hasonlít a fent említett vegyületéhez. A kísérletek során kapott eredményeket az alábbi táblázatokban foglaltuk össze; a II. táblázat néhány, a fent említetthez hasonló további vegyület hatás-adatait tartalmazza. Diurézis-kísérletek kutyákon. a) Módszer: A kísérletekhez nőstény Beagle-kutyákat alkalmaztunk. A kísérlet napján az állatoknak gégeszondán keresztül minden 30 percben 1 ml/kg oly oldatot adtunk be, amely 0,4% nátrium-kloridot és 0,2% kálium-kloridot tartalmazott. Ezután orálisan beadtuk az állatnak a vizsgálandó készítményt és összegyűjtöttük az állat 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60