168588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-cef-3-em- 4-karbonsav -származékok előállítására
7 168588 8 15. példa (5. képlet) 2,65 g penicillin-V-szulfoxid-p-brómfenacilésztert 15 ml toluolban és 7,5 ini dimetilacetamidban 0,1 g ezüst-metánszulfonáttal egy órán át hevítünk visszafolyatás közben, és a reakcióelegyet, lehűlés után, 50 ml vízzel és 50 ml toluollal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk, és a maradékhoz 5 ml metanolt adunk. 1,55 g (63%) kristályos 7-fenoxiacetamido-3-metiI-A3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenaciI észtert kapunk, amelyet leszívatunk, metanollal mosunk, majd szárítunk. Op: 178—181 °C (bomlás közben). IR- és NMR-spektrumok igazolják a termék szerkezetét. A kiindulási pénicilIin-V-szuIfoxid-p-brómfenacilésztert a következőképpen állítjuk elő: 6,5 g penicillin-5-szuIfoxidsav, 2,6 ml trietilamin, 4,85 g p-brómfenacilbromidot feloldunk 55 ml acetonban, 4 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 8,4 g (84%). A kapott termék penicillin-V-szulfoxid-p-brómfenacilészter. Op: 169—170 °C (bomlás közben). 16. példa (6. képlet) 2,43 g penicillin- V-szulfoxid-p-klórfenacil^észtert a 15. példa szerint reagáltatunk és dolgozunk fel. A kapott termék 7-fenoxiacetamido-3-metiI-A3-cefem-4-karbonsav-p-klórfenacil-észter. Op: 185—186 °C (acetonitrilből átkristályosítva). Kitermelés: 1,9 g (81%). A szerkezetet igazolják az infravörös- és az NMR-spektrumok. A penicillin-V-szulfoxid-p-klórfenacil-észter (op: 156—157 °C, bomlás közben) előállítását a peniciHin-V-szulfoxid-p-brómfenacil-észterrel analóg módon végezzük penicillin-V-szulfoxidsavból és p-klórfenacilbromidból. Kitermelés: 83%. 17. példa (7. képlet) 2,6 g azidocillin-szulfoxid-p-nitrobenzil-észtert a 15. példa szerint reagáltatjuk és dolgozzuk fel. A kapott termék 7-(a-azido-feniIacetamido)-3-metil-A3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzil-észter. Op: 184—186 °C (acetonitril-Tnetanolból átkristályosítva, bomlás közben). Kitermelés: 0,7 g (28%). A szerkezetet igazolják az infravörös- és az NMR-spektrumok. Az azidocillin-szulfoxid-p-nitrobenzil-észtert a következőképpen állítjuk elő. 19 g azidocillin-nátriumsót 50 ml dimetilformamidban és 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0 °C-on 11 g p-nitrobenzilbromidot. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük 25 °C-on, majd hozzáadunk jéghideg nátriumkarbonát-oldatot, metilénkloridot hozzáadva felvesszük a terméket, a metilénkloridos fázist vízzel mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Bepárlás után 22 g sűrűn folyó olajat kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiailag egységesnek és az azidocillin p-nitrobenzil-észterrel azonosnak mutatkozik. Az olajat felvesszük 80 ml jégecetben, és 25 °C-on cseppenként hozzáadunk 6,4 g 30%-os hidrogénperoxidot. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd leszívatjuk a kivált kristályokat és azokat etanollal mossuk. 9,5 g azidocillin-szulfoxid-p-nitrobenzil-észtert kapunk. Op: 167— 168 °C (bomlás közben). AJ összehasonlító példa 10 5 g penicillin-V-szulfoxid-p-nitrobenzil-észtert, 40 ml toluolt és 30 ml dimetilacetamidot Iítium-trifluormetánszulfonáttal egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. a) 0,2 g sóval el-nem-választható keverékeket kapunk. b) 1,6 g sóval 1,4 g, a 7-fenoxiacetamido-3-metil-A3-15 -cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észterrel izomer terméket kapunk, amelynek szerkezete még nem tisztázott. 20 B) összehasonlító példa A 6. példa szerint dolgozunk, de katalizátorként 0,2 g ezüstfoszfátot (Ag3 P0 4 ) alkalmazunk. Olajos reakcióterméket kapunk, amely a vékonyrétegkromatográf 25 szerint nem, vagy csak nyomokban tartalmaz 7-fenoxiacetamido-3-metil-A3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észtert, és ezen kívül legalább 7 további komponenst. A katalizátorok előállítása A szulfonátok előállítását úgy végezzük, hogy feloldjuk a megfelelő nehézfém-hidroxidokat vagy -kar-35 bonátokat vizes vagy vízmentes szulfonsavakban. Vizes szulfonsav esetében feleslegben alkalmazzuk a nehézfém-komponenst, hogy körülbelül semleges pH-érték (5—7) álljon be, majd leszűrjük a hidroxid-felesleget és a szűrletet szárazra pároljuk. Ha koncentrált szulfonsavakkal 40 dolgozunk, úgy ezt feleslegben alkalmazzuk és a savfelesleget úgy távolítjuk el, hogy nagy-vákuumban emelt hőmérsékleten káliumhidroxid felett szárítjuk a reakcióelegyet. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 7-acilamido-cef-3-em-50 -4-karbonsav-származékok előállítására, ahol a képletben R jelentése benzil-, fenoximetil-, terc-butoxi-, 2-tenil-, cianometil-, 1—6 szénatomos alkil-csoport, valamint olyan szubsztituált benzil-csoport, amelynek fenil 55 része hidroxil-, alkoxi-, alkilmt, merkapto-csoporttal, vagy halogénatommal, a metilén része pedig rövidszénláncú alkil-csoporttal, amino-, azido-, acilamino-, alkoxikarbonil-csoporttal, vagy az —NH— —C(CH3)=CH—COOX csoporttal — ahol X jelen-60 tése 1—4 szénatomos alkil-csoport — lehet szubsztituálva, R'jelentése p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-, ß,ß,ß-tri-klóretil-, difenilmetil-, 9-fluorenil-, terc-butil-, tritil-, fenacil-, p-klórfenacil-, p-brómfenacil-, p-nitrofena-65 cil- vagy cianometil-csoport — 4
