168584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-hidroxiamidin-vegyületek előállítására
3 168584 4 Az (I) általános képletű vegyületek egyik legkönnyebben megvalósítható találmány szerinti előállításmódjának az a lényege, hogy egy (II) általános képletű nitrilt hidroxilaminnal, vagy egy (III) általános képletű hidroxilamin-származékkal vagy e származékok savaddíciós sójával reagáltatjuk (a eljárásváltozat). A szóbanforgó általános képletekben A, R1( r, R 2 , —CnH 2n , R 3 és R6 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módja, a b) eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületéket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű S-alkilezett izotioamidot vagy savaddíciós sóját hidroxilaminnal, vagy egy (III) általános képletű hidroxilamin-származékkal vagy e származékok savaddíciós sójával kondenzáljuk. A (IV) általános képletben Rx , r, A, R 2> —C n Ií 2n és R 4 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. R0 rövidszénláncú alkilcsoportot, előnyösen metilvagy etilcsoportot jelent. A (III) általános képletben R3 és R a jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A fenti eljárásban szereplő (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket például az (V) általános képletű savkloridokból állíthatjuk elő. A savkloridokban Rx, r, A, R2 és —C n H 2n jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Az (V) általános képletű savkloridokat ammóniával vagy egy primer aminnal a megfelelő primer vagy szekunder aráiddá alakítjuk át, majd a karboxamidcsoport oxigénatomját adott esetben önmagában ismert eljárással, így foszforpentaszulfid vagy e vegyület dimerjének alkalmazásával kénatomra cseréljük. A karbotionamido-csoport kénatomját egy alkilhalogeniddel, például metiljodiddal vagy etiljodiddal alkilezve a megfelelő (IV) általános képletű kiindulási vegyületet állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek igen egyszerűen előállíthatók továbbá a (II) általános képletű vegyületek metanollal vagy etanollal történő reakciójával. Az átalakítást savas közegben vagy — előnyösen — katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti, kiindulási anyagként (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazó eljárásváltozat igen előnyös, mivel a végterméket jó hozammal, enyhe reakciókörülmények között lehet segítségével előállítani. Az (I) általános képletű vegyületek azonban a c) eljárásváltozat szerint közvetlenül a (IV A) általános képletű fenti karbotionamido-származékokból is előállíthatók a tionamid hidroxilaminnal, vagy egy (III) általános képletű hidroxilamin-származékkal vagy e származékok savaddíciós sójával történő reagáltatásával. A (IV A) általános képletben Rx, r, R 2 , A, —C n H 2n , R4 és R 5 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, a (III) általános képletű vegyületekben R3 és R 6 a fent megadott csoportokat jelenti. Végül az (I) általános képletű vegyületeket a d) eljárásváltózat szerint úgy is előállíthatjuk, hogy (VI) általános képletű vegyületeket ammóniával vagy (VII) általános képletű primer vagy szekunder aminokkal vagy e vegyületek savaddíciós sójával reagáltatjuk. A (VI) általános képletben Rj, r, A, R2 , és —C n H 2n jelentése megegyezik a fent megadottakkal, Hal halogénatomot, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent. A (VII) általános képletben R4 és R 5 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A kiindulási anyagként használt (VI) általános képletű vegyületeket számos ismert eljárással előállíthatjuk; 5 az előállítást célszerűen a megfelelő aldehidből készített aldoxim halogénezésével végezzük. Az ismertetett kondenzációs reakciókban a hidroxilamint szabad bázis vagy savaddíciós só formájában alkalmazzuk. (III) általános képletű hidroxilamin-szárma-10 zékként például a következő vegyületeket használhatjuk : hidroxilamin-metilétert, hidroxilamin-etilétert, hidroxilamin-propilétert, hidroxilamin-benzilétert, metilhidroxilamint, etilhidroxilamint, izopropilhidroxilamint, benzilhidroxilamint, fenilhidroxilamint, o-tolilhidroxil-15 amint, p-tolil-hidroxilamint, metilhidroxilamin-metilétert, továbbá e vegyületek savaddíciós sóját. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokkal például az alábbi (VII) általános képletű vegyületeket reagáltathatjuk: ammónia, metilamin, dimetilamin, etil-20 amin, izopropilamin, benzilamin, feniletilamin, N-benzil-N-metilamin, fenilpropilamin, továbbá e vegyületek savaddíciós sója. A találmány szerinti, említett eljárásváltozatokat cél-25 szerűen úgy hajtjuk végre, hogy az (I) általános képletű végtermék megkívánt szubsztituensei, így a fenilgyűrű Rt csoportja, a nitrogénatomok R 4 , R 5 vagy R 6 szubsztituensei vagy az oxigénatom R3 szubsztituense legyen jelen a fenti (II), (IV) vagy (VI) általános képletű kiin-30 dulási vegyületekben. Lehetőség van azonban arra is, hogy a szóbanforgó szubsztituenseket a fenti kondenzációs reakciók végrehajtása után vigyük be vagy módosítsuk. Általában mód van az (I) általános képletű végtermékek acilezésére is. 35 Az R3 csoport helyén hidrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyületek N-hidroxilcsoportját adott esetben acilezhetjük is szerves karbonsavval vagy — előnyösebben — szerves karbonsav funkciós származékával. Azokban az (I) általános képletű vegyületekben, 40 amelyekben R4 , R 5 és R 6 közül legalább valamelyik hidrogénatomot jelent, a nitrogénatomot szokásos módon acileztetjük vagy alkileztetjük. Ezt az utóbbi átalakítást például Eschweiler és Clarke módszerével hajthatjuk végre. 45 Az (I) általános képletű vegyület fenilcsoportjának Rx szubsztituensei közül egyeseket módosíthatunk. A hidroxilcsoportot például ismert módon alkoxicsoporttá alakíthatjuk; a metoxicsoportból hidroxilcsoportot készíthetünk, stb. 50 Az (I) általános képletű vegyületek bázikus természetű anyagok, amelyeket az előállítási reakció feltételeitől függően szabad bázis vagy savaddíciós só formájában különíthetünk el. A vegyületek bázisos formáját a savaddíciós sóból is előállíthatjuk, például lúgos kém-55 hatású szer vagy ioncserélő műgyanta segítségével. A szabad bázist adott esetben szokásos módon savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy 60 a szabad bázis formájú vegyületeket savval reagáltatjuk. E célra például a következő savakat alkalmazhatjuk: sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, maionsav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, citromsav, aszkorbinsav, szalicilsav, 65 benzoesav. 2
