168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
9 16857° 10 A találmány szerinti eljárás a 15-epimer származékok előállítására is vonatkozik. Ezeknél a származékoknál a XIII, XIV és XVI általános képletben M HÖH csoportot jelent, azaz a C-15 hidr- 5 oxilcsoport ^-konfigurációjú. A „15/3"' megjelölés tehát az epimer-konfigurációra vonatkozik. A XIII, XIV és XVI általános képletű vegyületek a tükörképekkel együtt racém származékokat képeznek, a találmány szeiszerinti eljárás ezekre is vonatkozik. 10 A leírásban -mint említettük— a racém származékokat a rövidség kedvéért a vegyület megnevezése előtt „racém" jelzővel vagy „dl"-kifejezéssel jelöljük. Ha ez a megjelölés hiányzik, a vegyület XIII, XIV és XVI képlet szerinti optikailag aktív 15 anyag. A Cn H 2n általános képlet szerinti alkiléncsoportra például a következőket említjük meg: metilén, etilén, trimetilén, tetrametilén, pentametilén, továbbá az egy vagy több szénatomon egy vagy 20 több alkil-helyettesítőt hordozó csoportok, így az alábbiak: -CH(CH3 )-, -C(CH 3 )j -CH(CH 2 CH 3 )-CH2 -CH(CH 3 )-, -CH(CH 3 )-CH-(CH 3 )-, 25 -CH2 -CH 2 -C(CH 3 )2-, -CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 -csoport. A találmány tárgya eljárás az (LV) általános képletű optikailag aktív vegyületek és a vegyületek tükörképét is tartalmazó racém származékok vala- ^° mint e vegyületek rövidszénláncú alkilésztereinek előállítására. A képletben A (13), (14) vagy (15) képletű karbociklusos csoportot jelent. 35 Cn H 2n 1—5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, g 2-5 közötti egész szám, /\ ,\ M H.OH vagy H OH képletű csoportot jelent, Rj hidrogénatomot, vagy rövidszénláncú alkil- 40 csoportot jelent; R2 hidrogénatomot, vagy fluoratomot jelent. Az (LV) általános képletnek az alábbi PG-származékok felelnek meg: 45 -ha A (14) képletű csoportot jelent, PGE2 -származékok, -ha A (13) képletű csoportot jelent: PGF2 a-származékok, 50 -ha a (15) képletű csoportot jelent, PGA2 -származékok, A találmány szerinti eljárással előállítható optikailag aktív vagy racém XIII, XIV és XVI általános 55 képletű vegyületek mind rendelkeznek a fentiekben a PGE, PGFa és PGA-származékokra vonatkozólag ismertetett biológiai hatásokkal és éppen ezért ezekhez hasonló gyógyászati célokra alkalmazhatók. Az ismert PGE, PGFa és PGA származékok még 60 igen kis dózisban is rendkívül erős biológiai reakciókat váltanak ki. így például a PGEi és PGE2 vazodepresszáns és. simaizom-stimuláló hatással és ezzel egyidejűleg antilipolitikus hatással rendelkezik. Az ismert származékoknak azonban hát- 6S lánya, hogy a vegyületek hatásának időtartama számos gyógyászati alkalmazás szempontjából túlságosan rövid. A találmány szerinti eljárással előállítható optikailag aktív vagy racém XIII, XIV és XVI általános képletű vegyületek ezzel szemben sokkal specifikusabb prosztaglandin-szerű hatásokat váltanak ki és a hatások hosszabb ideig is tartanak. Éppen ezért a találmány szerinti eljárással előállított PG-származékok - váratlan és meglepő módon - legalább egy fent említett gyógyászati célra sokkal célszerűbben alkalmazhatók, mint_ a megfelelő ismert prosztaglandinok. A szóban forgó új vegyületek ugyanis az ismert PG-származékoktól eltérő és azokénál szűkebb biológiai hatás-spektrummal rendelkeznek, ennek következtében pedig kevesebb számú és kisebb intenzitású mellékhatást váltanak ki, mint az azonos gyógyászati célra alkalmazható ismert prosztaglandinok. Egyes találmány szerinti vegyületek nyújtott hatással rendelkeznek és így gyakran ritkábban adagolt, kisebb dózisokkal is ugyanolyan nagyságú biológiai hatást érhetünk el, mint az ismert prosztaglandin-származékokkal. A találmány szerinti eljárással előállítható XIII, XIV, XVI általános képletű vegyületek közül néhány optimálisan egyesíti magában a specifikus, megfelelő erősségű és időtartamú biológiai hatást. A felsorolt farmakológiai szempontokból például előnyös, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben a C-15 hidroxilcsoport a-konfigurációjú. Az említettekkel összefüggő vizsgálataink eredményét a példák után közöljük. Úgyszintén előnyös hatásúak azok a vegyületek, amelyekben a hidroxilcsoporttal szubsztituált láncban levő Cn H2n általános képletű csoport a C-17 atomon elágazást tartalmaz. A láncot jelölő —Cn H 2n —CH 3 általános képlet tehát előnyösen például az alábbi csoportokat jelenti: -CH(CH3 )-CH 3 , -CH(CH 3 )-C 2 H s , -CH2 -CH(CH 3 )-CH 3 , -C(CH 3 ) 2 -CH 2 -CH 3 , -CH(CH3 )-CH(CH 3 )-CH 3 , -CH(CH3 )-(CH 2 ) 2 CH 3 . Különösen előnyös hatásúak azok a vegyületek, amelyekben a ~CnH2n —CH 3 lánc hossza 3—5 szénatom. Előnyös hatással rendelkeznek továbbá azok a vegyületek, amelyekben g értéke 3. A vegyületek biológiai hatása akkor is előnyös, ha a —CFR2 -csoport és a terminális metilcsoport közötti Cn H 2n csoport 3 szénatomot tartalmaz, g értéke pedig 2, 4 vagy 5. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek különösen pedig az ismertetett előnyös hatású vegyületek további előnye, hogy a szóban forgó új vegyületek orális, szublingvális intravaginális, bukkális vagy rektális adagolás esetén éppúgy hatásosak, mint akkor, amikor intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció vagy infúzió formájában juttatják be azokat a szervezetbe. Ezek az adagolási formák azért előnyösek, mert segítségükkel könnyebben lehet a szervezetben a vegyületekből azonos szintet biztosítani, megadott dózisszinthez kevesebb hatóanyag adagolása szükséges és a páciens a fent felsorolt készítmény-formákat saját maga is be tudja juttatni a szervezetébe. 5
