168567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-szeko-ösztrán-származékok előállítására
3 168567 4 így a találmányunk szerinti eljárás az említett szteroidoknak az ismert megoldásokhoz képest lényegesen kedvezőbb totálszintézisét teszi lehetővé. A találmány szerinti új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet - ahol n, Rn R 2 , R 3 , R 4 és X a fentiekben megadott jelentésű és Q karbonilcsoportot vagy dialkoxi-metilén-csoportot jelent — savas katalizátor jelenlétében I általános képletű 9,10-szeko-l,3,5(10),6,8,14-ösztrahexaénné ciklizálunk, kívánt esetben a ciklizálási termékben adott esetben jelenlevő 17-oxo-csoportot redukáljuk, és kívánt esetben egy 9,10-szeko-l,3,5,(10),6,8,14--ösztrehexaént hidrogénnel hidrogénező katalizátor jelenlétében I általános képletű 9,10-szeko-1,3,5(10)-ösztratriénné hidrogénezünk. A találmány szerinti eljárás előnyös termékei az la általános képletű 9,10-szeko-ösztrán-származékok, ahol Rí, R2 , R 3 , R4, X, Y és Z jelentése azonos az I általános képlet szubsztituenseinek a jelentésével. Az Rí szubsztituensnek megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportok előnyösen 1—4 szénatomosak. Alkalmas alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-és butilcsoport. R2 , R3 és R4 hidrogénatomot, vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelenthet. Az alkoxicsoportok főleg 1-4 szénatomszámúak, például metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, izopropil-oxi-, butil-oxivagy terc-butil-oxi-csoport. Az X szubsztituens karbonilcsoportot, rövidszénláncú alkilén-dioxi-metilén-csoportot, például 1,2-etilén-dioxi-metilén-csoportot, 1,3-propilén-dioxi-metilén-csoportot, 2,3-butilén-dioxi-metilén-csoportot, 2',2'-dimetil-l ',3'-propilén-dioxi-metilén-csoportot, hidroxi-metilén-csoportot, rövidszénláncú alkoxi-metilén-csoportot, így metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, butil-oxi-, terc-butil-oxi-, izopropil-oxi-metilén-csoportot vagy rövidszénláncú aciloxi-metilén-csoportot, például acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, vagy trimetil-acetoxi-metilén-csoportot jelent A kiindulási anyagokként használt II általános képletű szeko-ösztrán-származékok Q szubsztituense karbonilcsoport vagy dialkoxi-metilén-csoport. Alkalmas dialkoxi-metilén-csoportok az olyan csoportok, amelyek alkoxirésze mindig 1—4 szénatomszámú. Ilyen dialkoxi-metilén-csoport például a dimetoxi-metilén-, dietoxi-metilén- vagy dibutil-oxi-metilén-csoport. A II általános képletű kiindulási anyagok ciklizálását savas katalizátorok jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas katalizátorok az erősen disszociáló karbonsavak és fenolok, például hangyasav, ecetsav, oxálsav, maionsav, p-nitro-fenol, 2,4-dinitro-fenol, vagy 2,4,6-trinitro-fenol. A ciklizáláshoz különösen előnyösen használható savas katalizátorok az ásványi savak, szulfonsavak vagy Lewis-savak, mint például sósav, kénsav, foszforsav, perklórsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p4oluolszulfonsav vagy bór-trifluorid. A ciklizáláshoz használt savakat vagy fenolokat előnyösen katalitikus mennyiségben alkalmazzuk így például 0,1 mól-0,001 mól savas katalizátort használunk a kiindulási vegyület 1 móljához. A ciklizálást előnyösen protonmentes oldószerekben hajtjuk végre. Alkalmas oldószer például az éter, mint dietil-éter, diizopropil-éter, di<n-butil)-éter, tetrahidrofurán, anizol, dimetoxi-etán, szén-5 hidrogének, mint hexán, ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, vagy klórozott szénhidrogének, mint szén-tetraklorid, kloroform, tetraklór-etán, 1,2-diklór-etán vagy klór-benzol. Másrészt azonban a ciklizáláshoz elvileg alko-10 holokat, mint például metanolt, etanolt, n-propanolt vagy n-butanolt is használhatunk. A ciklizálási reakciót végrehajtva az oldószerként használt vagy a ciklizálásnál felszabaduló alkoholt a reakcióelegyből desztilláció vagy vákuumdesztilláció 15 útján célszerűen eltávolítjuk. Ha a II általános képletű kiindulási anyagok a 17-helyzetben észter- vagy éter csoportokat tartalmaznak, amelyek víz vagy alkoholok és savak jelenlétében könnyen lehasadnak, úgy e csoportok 20 a ciklizálás folyamán hidrolizálhatnak. Ha az ilyen lehasadást el akarjuk kerülni, akkor célszerűen a ciklizálást vízmegkötő reagensek jelenlétében hajtjuk végre. Ha kiindulási anyagokként 25 17/3-(alkil-Qxi)-vegyületeket használunk, akkor vízmegkötőszerként például o-hangyasavas észtereket, vagy alifás és cikloalifás ketonok dialkil-ketáljait használhatjuk. Ha kiindulási anyagként 17/3-(acil-oxi)-vegyületeket alkalmazunk, úgy például a meg-30 felelő savanhidrideket használhatjuk vízmegkötő reagensként. De a megfelelő 17/3-hidroxi 17j3-(acil-oxi)-vegyületek előállítására vegyületekből is kiindulhatunk és ezeket savakkal és savanhidridekkel reagáltatva egy lépésben acilezhetjük és ciklizálhat-35 juk. A ciklizálást úgy alacsonyabb, mint magasabb -körülbelül 0C°-tól 150C°-ig terjedő- hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az előnyös reakcióhőmérséklet 80-120 C°. 40 A szakember számára meglepő, hogy a II általános képletű vegyületek a találmány szerinti eljárás körülményei között I általános képletű vegyületekké ciklizálódnak, az is ismeretes, hogy már történtek kísérletek a II általános képletű vegyü-45 letek I általános képletű vegyületekké történő ciklizálására. Ezek a kísérletek azonban eredménytelenek voltak (Recueü 89, 956-960, 1970). A ciklizálási termékekben adott esetben jelen-50 levő ketocsoport szükség esetén ismert módon hidroxilcsoporttá redukálható. Ezt a redukciót például komplex fém-hidridekkel, mint nátrium-bór-hidrid, lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidrid vagy diizobutil-alumínium-hidrid, hajthatjuk végre. Ezen-55 kívül a redukcióhoz például a Meerwein-Ponndorf-módszert is használhatjuk, melyben az I általános képletű ketonokat szekunder alkohollal, például izopropanollal reagáltatjuk alumínium-alkoholát, mint alumínium-izopropilát jelenlétében. Az em-60 lített reagensek különösen olyan I általános képletű vegyületek előállítására alkalmasak, melyekben a képződött hidroxilcsoport j3-helyzetű. Az I általános képletű 9,10-szeko-l ,3,5(10),6,8,14--ösztrahexaének szükség esetén I általános képletű 9,10-65 -szeko-1,3,5(10)-ösztratriénekké hidrogénezhetők. 2
