168565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5-benzoil-4-amino-1H-pirazolo- [3,4-b]piridinek előállítására

7 168565 8 szövet burjánzás által okozott gyulladásos állapotok csökkentésére használhatók különféle emlősökben, így patkányokban, kutyákban és hasonlókban, ha naponta körülbelül 5-50 mg/kg, előnyösen 5-25 mg/kg mennyiségben adjuk be őket orálisan egyszeri adagban vagy 2-4 részre elosztva, amint azt a karrageninnel kiváltott ödéma próba mutatta patkányokon. A hatóanyagot készítményekké alakíthatjuk, így tablettákká, kapszulákká, oldatokká vagy szuszpenziókká, amelyek az I általános képletű vegyület vagy vegyület-keverék vagy azok fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójának vagy kvaterner ammónium-sójának egy adagolási egységre számítva legfeljebb körülbelül 300mg-ját tartalmazzák. Ezeket a szokásos módon kiszerelhetjük valamely fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőanyaggal stb. a gyógyászati gyakorlatban elfogadott módon. A helyileg alkalmazható készítményeket, amelyek körülbelül 0,01-3 súly% hatóanyagot tartalmaznak oldat, kenőcs vagy krém alakjában, szintén alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 5-Benzoil-4-szek-butilamino-lH-pirazolo [3,4-b]-piridin a) l[/l-(2-furil)-metil-5-pirazolil/-amino]-metilén l-benzoilecetsavetilészter 163 g (1 mól) l-(2-furil)-metil-5-aminopirazolt és 248 g (1 mól) etoximetilénbenzoilecetsavetilésztert 130 C°-on melegítünk addig, amíg több alkohol már nem desztillál le (körülbelül 1 órán át). Az olajszerű maradék kikristályosodik, lehűlés és hexánból végzett átkristályosítás után 310g l[/l-(2--furil)-metil-5-pirazolil/-amino]-metilénl-benzoilecetsavetilésztert kapunk (85%), amelynek olvadáspontja 75.-77 C°. b) 5-Benzoil-4-hidroxi-l -(2-furil)-metil-1 H-pirazolo[3,4-b jpiridin 36,5 g l[/l-(2-furil)-metil-5-pirazolil/-amino]-metilén l-benzoilecetsavetilésztert feloldunk 50 ml difeniléterben, és 30 percen át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával 260 C°-on. Az oldószer ledesztillálásával sötétszínű olajszerű anyagot kapunk, amely metanol hozzáadása után kikristályosodik. Butilalkoholból végzett átkristályosítás után 20 g 5-benzoil-4-hidroxí-l-(2-furil)-metil-lH-pirazolo[3,4-b]píridint kapunk (61%), amelynek olvadáspontja 102 C°. c) 5-Benzoil-4-etoxi-l-(2-furil)-metil-lH'pirazolof 3,4-b jpiridin 3,3 g (0,01 mól) 5-benzoil-4-hidroxi-l-(2-furil> -metil-lH-pirazolo[?,4-b]piridint feloldunk 20 ml dimetilformamidban. Hozzáadunk 2,8 g káliumkarbonátot és 3,1 g etiljodidot, és az elegyet 12 órán át melegítjük 60 C-on. A káliumkarbonát feleslegét kiszűrjük és a szűrlethez vizet adunk. Az 5-benzoil-4-etoxi-l-(2-furil)-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin kicsapódik, hexánból átkristályosítjuk. Ho-5 zam: 3 g (86%), olvadáspont: 70 C°. d) 5-Benzoil-4-etoxi-lH-pirazolo[3,4-b] piridin 10 1,7 g (0,005 mól) 5-benzoil-4-etoxi-l-(2-furil)-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridint feloldunk 5 ml dietilénglikoldimetüéterben, hozzáadunk 1,1 g szeléndioxidot és az elegyet keverés közben 160C°-on 15 melegítjük. Egy csepp víz hozzáadása után a hőmérsékletet 1 órán át ugyanazon az értéken tartjuk. Az elegyet forrón szűrjük, az 5-benzoil-4-etoxi-lH-pirazolc[3,4-b]píridin lehűléskor kicsapódik. Butanolból végzett átkristályosítás után a hozam 20 1 g (77%), olvadáspont: 195-197 C°. e) 5-Benzoil-4-szek-butilamino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin 25 2,6 g (0,01 mól) 5-benzoil-4-etoxi-lH-pirazolo-[3,4-b]piridint és 10 ml szek-butilamint 10 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az amin feleslegét vákuumban eltávolítjuk és az 30 5 -benzoil-4-szek-butilamino-1 H-pirazolo[3,4-b jpiridin maradékot átkristályosítjuk. Kitermelés: 87%, olvadáspont: 174-175 C°. 2. példa 5-p-Klórbenzoil-4-szek-butilamino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin 4a Az 1. példa szerinti módon járunk el és megvalósítjuk az a) - d) lépéseket azzal a különbséggel, hogy az 1. a) példában alkalmazott etoximetilén-benzoilecetsavetilészter helyett ekvimoláris mennyi-45 ségű etoximetilén-p-klórbenzoil-ecetsavetilésztert használunk, így 5-p-klórbenzoil-4-etoxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridint állítunk elő. Ezután az 1. e) példa szerinti módon folytatjuk 50 az eljárást, azonban az 5-benzoil-4-etoxi-lH-pirazolo-[3,4-b]piridin helyett a fenti terméket használjuk, így a címben szereplő vegyületet kapjuk, kitermelés: 88%, olvadáspont: 216-218 C°. 3. példa 5-p-Toluil-4-szek-butilamino-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin 60 Az 1, példa szerinti módon járunk el, azonban az 1. a) lépésben etoximetilén-p-toluilecetsavetilésztert alkalmazunk, így a címben szereplő vegyületet kapjuk, az utolsó lépés kitermelése: 91%, olvadás-65 pont: 203-204 C°. 4