168562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7- és 8- helyzetben halogénatommal szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinok előállítására
MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. II. 07. (SI-1454) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974.11.08.(440 925) Közzététel napja: 1975. XII. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168562 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 217/02, 217/22 " ^*5-Feltalálók: Kaiser Cail vegyész, Haddon Heigths, New Jersey, Pendleton Robert Grubb vegyész, Elkins Park, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Smithkline Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Eljárás a 7- és 8-helyzetben halogénatommal szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinok előállítására 1 A találmány tárgya 7- és 8- helyzetben halogén atommal szubsztituált új 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinok előállítása. Ezen vegyületek farmakológiailag hatásosak, közelebbről a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzimet gátolják. 5 A mellékvese velőállományában szintetizált epinefrin hormonstressz hatására kerül a véráramba, és mélyreható biológiai változásokat okoz, amelyek az állatot a stressz helyzethez való alkalmazkodásra 10 készítik fel. így például az epinefrin várakozás-szorongást, vérnyomás emelkedést, szívverés gyorsulást és szívteljesítmény növekedést okoz. Ezen változások ártalmasak lehetnek olyan egyénekben, akik bizonyos betegségekben, mint amilyen például 15 angina pectoris, miokardiális infarktus, és neurotikus szorongásban szenvednek. A feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim az epinefrin bioszintézisének utolsó lépését katalizálja, azaz az S-adenozilmetioninról metil-csoport átvi- 20 telét epinefrin termelés céljából norepinefrinre. A találmány szerinti vegyületek gátolják a feniletanolamin-N-metiltranszferázt és így csökkentik az epinefrin képződést. Hatásosak tehát olyan esetekben, amikor az epinefrin túltermelés vagy az epinefrin termelés káros. A találmány szerinti vegyületek csökkentik továbbá a táplálék fogyasztást, hasznosak tehát az elhízás kezelésére. 25 30 A találmány szerinti vegyületeket illetve azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit az I általános képlet szemlélteti, amelyben Rí és R2 jelentése egymástól halogénatom. függetlenül valamely A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyös a 7,8-diklór-l,2,3,4-tetrahidroizokinölin-hidroklorid. A találmány szerinti vegyületek előállítási módját az „A" reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű 2,3-szubsztituált benzaldehidet, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, egy III általános képletű rövidszénláncú 2,2-di-alkoxietilaminnal, ahol R4 metil- vagy etilcsoportot jelent, kondenzáltatunk, és a kapott IV általános képletű rövidszénláncú 2,2-di-alkoxi•N-(2,3-szubsztituált-benzilidén)-etilamint, ahol R,, R2 és R 4 jelentése a fenti, savkatalizátor jelenlétében hőkezeléssel ciklizáljuk, majd a kapott V általános képletű 7,8-szubsztituált izokinolint, ahol Rt és R 2 jelentése a fenti, hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és kívánt esetben a kapott I általános képletű terméket előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. Az „A" reakcióvázlaton látható eljárás szerint a 7,8-szubsztituált izokinolinokat a PoméranzFritsch reakcióval készítjük, azaz 2,3-szubsztituált benz-168562
