168560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-1- [(5-kumaranil-metil)- és -(6-kromanil-metil)]-iperazin- származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. IV. 1. (Sí-1390) Elsőbbsége: Nagy-Britannia, 1973. IV. 2. (15 692) Közzététel napja: 1975. XI. 28. Megjelent: 1977. VII. 15. 168560 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 405/14 C 07 D 417/14 Ptü»láló<k|: Regnier Gilbert vegyészmérnök, Chatenay Malabry, Canevari Roger vegyész, Villebon/Yvette, Laubie Michel gyógyszerész, Vaucresson, Poignant Jean-Claude orvos, Bures/Yvette, Franciaország Tulaidonos: Science Union et Cie, Société Francaise de Recherche Médicale, Suresnes, Franciaország Eljárás 4-szubsztituált-l-[(5-kumaranil-metil)- és (6-kromanil-metil)]-piperazin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás uj 4-szubsztituált-1- C5-kuraaranil-metil/- vagy /6-kromanilmetilj -piperazin-szárainzékok előállítására. Közelebbről a találmány az uj I általános képletü piperazin-származékok - ahol n ér t éke 1 vagy 2, R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és Het jelentése piridil-, primidinil-, 1,3-tiazolil- vagy 4-metil-l,3-tiazolil-csopor t, valamint savaddioiós sóik, különösen pedig gyógyászatilag elfogadható savaddioiós sóik előállítására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületekkel rokon vegyületeket ismertet a 3 585 193 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leirás, amelyek azonban piperonil-csoportot tartalmaznák. Az uj I általános képletü vegyületeket a találmány értelmében többek között ugy állítjuk elő, hogy a valamely II általános képletü halogénezett származékot - ahol n, ós R jelentése a fenti, mig Z klór- vagy brómatomot jelent, - valamely III általános képletü N-monoszubsztituált piperazin-származékkal - ahol Het jelentése a fenti - kondenzálunk, vagy b, valamely IV általános képletü halogénezett származékot - ahol Het és Z jelentése a fenti -valamely V általános képletü X-monoszubsztituált pierazin-származékkal - ahol n, és R jelentése a fenti, — kondenzálunk. A fenti roagáltatásokat előnyösen oldatban, éspedig valamely poláros oldószerrel, például valamilyen magasforrpontu alkohollal /például butanollal vagy pentanollal/ vagy előnyösen valamilyen alifás amiddal /például dimetil-formamiddal vagy dimetil-acetamiddal/, vagy pedig valamilyon apoláros oldószerrel, például valamilyon aromás szénhidrogénnel /például toluollal vagy xilollal/ alkotott oldatban foganatosítjuk. Előnyösnek bizonyult továbbá, ha a fenti roagáltatások esetében a reakcióelegy hőmérsékletét 100 C ós l'+0°C közé állitjuk be, és a reagáltatáshoz a reakció során felszabaduló hidrogén-klorid megkötésére alkalmas savc megkötőanyagot használunk. Savmegkötőanyagkónt hasznúihatunk például karbonsav-alkálifémvagy -alkáliföldfémsökat /például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonútot, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy pedig kalcium-karbonátot/ és szerves bázisokat, például dimetil-amint, ig piridint vagy triotilamint, és kivánt esetben e savmogkötőanyagok helyett használhatjuk a reagáltatáshoz konkrét esetben alkalmazott III vagy V általános képletü N-monoszubsztituált piperazin-származék feleslegét, amikoris ez a felesleg hat savmogkötőanyagként. 15 Az I általános képletü vegyületek a találmány 0/ eljárásváltozata értelmében ugy is előállíthatók, ahol n és R jelentése a fenti -és valamely III általános képletü N-monoszubsztituált piperazin-származék - ahol Het jelentése a fenti - keverékét alkilező redukciónak 20 vetjük alá 5 atmoszférás vagy annál kisebb nyomású hidrogéngázzal kis mennyiségű, aktivszénre felvitt palládium mint katalizátor jelenlétében. A müveletet valamilyen enyhén poláros aprotikus oldószerben, igy például etil-acetát-25 ban vagy toluolban végezzük, amikoris az 5 atmoszférás vagy annál kisebb nyomású hidrogéngáz alkalmazása lehetővé teszi a keverék által abszorbeált hidrogéngáz-mennyiség hatásos ellenőrzését annak érdekében, hogy a benzolgyürü egyidejű hidrogéneződésének mértéke minimális 30 legyen. A fenti reagáltatást előnyösen 5 atmoszférás vagy annál kisebb nyomású hidrogéngázzál, a III és VI általános képletü vegyületek lényegében ekvimolekuláris mennyiségei között, etil-aoetáttal alkotott oldatban, 50°C és 80°C 35 közötti hőmérsékleten foganatosítjuk, a III és 168560