168555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta- hidroxi-16,16-dimetil-ösztr-4-én-3-on előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. V. 28. (SE-1731) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok, 1973. V. 29. (364,340) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. VII. 15. Iböbbb NanuMkózi osztályozás: C 07 j 1/00 FeitaMKMk): Tyner David Anson vegyész, Glenview, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: G.D.Searle and Co., Chicago, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 17/3-hidroxi-16,16-dimetil-ösztr-4-én-3-on előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I képletü antiandrogen hatású uj 17 -hidroxi-l6,l6,-dimetil—ösztr—k—én-3-on előállítására. A találmány szerinti szteroid antiandrogén hatása meglepő, mert a feltaláló által több évvel ezelőtt előállított, és a 3 049 555 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás 7, példájában közölt megfelelő 16-mono- 5 metil-szteroid éppen ellenkező biológiai hatású, nevezetesen androgen, A monometil-szteroid ezenkivül fokozza az anabolizmust, ettől az esetleg zavaró mellékhatástól pedig a találmány szerinti dimetil-szteroid mentes» Ugyancsak androgen és anabolikus egy másik szteroid, ame- ]Q lyet ha hatása nem lenne váratlanul eltérő, közel rokon vegyületnek tekinthetnénk. Ez a 17' fb -hidroxi-spiro [ciklopropán-l,l6'-ösztr-4--én]-3'-on, amely a 3 280 156 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmunk oltalmi körébe tartozik, és ott a 9. példában van leírva. 15 Az 1, táblázatban összesítettük az anabolikus és androgen hatékonyság megállapítására szolgáló szabványos vizsgálatok eredményeit. A közölt adatokból kitűnik, hogy a 17 ft -hidroxi-l6,l6-dimetil-ösztr-'+-én-3-onriál ez a hatás váratlanul és jellemzően hiányzik. A vizs- 20 gálatot Saunders és Drill módszere szerint [Proc.Soc. Exp. Biol. Med., 9k, 6k6 /1957/] végeztük. Hím Badger-törzsü patkányokat 22-2)+ napos korukban kasztráltunk, és 19-21 nappal később elkezdve 5-5 vagy ennél több állatból álló csoportoknak 7 egymás után következő na- 25 pon egyenlő adatokban intramuszkulárisan beadtuk a kukoricacsira—olajban oldott vagy szuszpendált vizsgálandó vegyületet. Általában a kezdeti intramuszkuláris teljes adag 5 mg hatóanyag 0,7 ml kukorioaosiraolajban. Kontrollként egy olyan öt vagy több állatból álló oso- 30 portot alkalmaztunk, amelynek egyedül kukoricacsira—olajat adtunk be párhuzamosan. A kezelés befejezése utáni napon az állatokat leöltük, és /l/ az ondóhólyagot és a hasi proszt at am irigyeket és /2/ a végbélnyilás-záró izmot kimetszettük, és külső szövettől mentesen 35 felboncoltuk, A hólyagokból a folyadékot kisajtoltuk /de a prosztatákból és az izmokból nem/, majd a mirigyeket és az izmokat felitatással leszáritottuk,és a súlyukat lemértük. Egy vegyület akkor tekinthető androgénnek, ha a vele kezelt állatcsoportban a hólyagok átlag— súlya szignifikánsan nagyobb /P = 0,01/, mint a megfelelő súly a kontrollcsoportban, és a kezelt állatokban a prosztata átlagsulya a kontrollcsoportéhoz képest arányosan megnővekedett. Anabolikusnak akkor tekinthető egy vegyület, ha a vele kezelt állatcsoportban a végbélnyilási izmok átlagsulya szignifikánsan nagyobb /P = 0,01/, mint a megfelelő súly a kontrollcsoportban. A hatékonynak talált vegyületeket a hatékonyság meghatározására fokozatosan csökkenő adagokkal rendszerint újra megvizsgálják. Az 1. táblázatban a 17/Ä -hidroxi-l6,l6-dimetil-ösztr-4-én-3-ont "dimetil"nek nevezzük, a "raonometil" 17 (b -hidroxi-l6(J-metil-ösztr-4-én-3-ont és a "ciklopropil" 17' ft-hidroxi-spiro [eiklopropán-l,l6'-ösztr-k-éii]-3'-ont jelent. Mindegyik szteroidot intramuszkulárisan adtuk be, 1. táblázat Vecyülot Teljes adat Atlaf;suly /mrJ 11c ondóhúlyaEí hasi prosztatavcgbélnyilás• míríprv. —záróizom dimetil 5,0 8,0 9,8 68,5 kontroll 0 7,3 " 7,6,, 60,5 monometil 5,0 23» 1 í 116,5X monometil 1,0 8,8X 10,2XX 73,5 kontroll monometil 0 2,0 7,0 9 ,kx 8,9X 11. Il* 55,9 89,7 monometil 0,5 9 >X 9;8 x 72 \hTM kontroll 0 7,** . 9,1 55,1 monometil 0,5 7,5 9,0 82,6X monometil 0,2 7,0 9,7 75,7„ irionoinetil 0,1 7,7 9,7 83,3 kontroll 0 8.1* ciklopropil 5,0 2T,6X 17,0X 129.ox kontroll 0 7»^ 9> 2 „ . 61,1, ciklopropil 1,0 10,9 11,2X 88,2 kontroll 0 7,5X 9,2 52, 9T ciklopropil 0,5 9,3 9,1* 10,3 88, 7X ciklopropil 0,2 9,3 9,1* 11,1» 69,2X ciklopropil 0,1 7,8 10,0 60,lt Kontroll 0 7,6 9,3 56,2 168555
