168548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-(m-benzoil-fenil)- alkánkarbonsavak és -alkénkarbonsavak előállítására
15 168548 16 Elemzés a C2 3H 27 CÍ03 képlet alapján (M = 386,907): számított: C =71,39%, H =7,04%, Cl= 9,16%, 5 talált: C =71,6%, H =7,0%, Cl= 9,2%. A reagensként felhasznált co-karbétoxiheptil-trifenil-foszfóniumbromidot a következőképpen állítjuk 10 elő: 20 g w-bróm-oktánkarbonsav-etilészter, 22,9 g trifenil-foszfin és 200 ml vízmentes xilol elegyét 18 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsék- IS létre hűtjük, az oldószert dekantálással eltávolítjuk, a szilárd anyagot vízmentes éterrel eldörzsöljük, -majd vákuumban szárítjuk. Színtelen, kemény gyanta formájában 30,95 g w-karbetoxi-heptil-trifenil-foszfóniumbromidot kapunk. 20 Elemzés a C2 8H34 Br0 2 P képlet alapján (M = 513,50): 25 számított: C =65,49%, H = 6,67%, Br= 15,57%, P =6,04%, talált: C =65,4%, H = 6,8%, Br=15,7%, P =6,0%. 30 35 12. példa önmagában ismert módon az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő: 6-[3'-(p-klór-benzoil)-2'-metil-fenil]-hexánkarbonsav 100 mg segédanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát) q.s. ad 250 mg A találmány szerint előállított új vegyületek 40 farmakológiai vizsgálata A) Gyulladásgátló hatás vizsgálata 1. sz. kísérlet: Krónikus adjuváns-arthritisre kifej- 45 tett hatás vizsgálata (megelőző kezelés). Patkányok hátsó lábának talprészébe 0,1 ml Freund-adjuvánst (milliliterenként 6 mg elölt Mycobacterium butyricum-sejtet tartalmazó vazelinolajos szuszpenzió) fecskendezünk. Az injekció 50 hatására a kezelt lábon igen gyorsan primer gyulladás fejlődik ki, majd — 13—15 napos lappangási idő után — szekunder arthritis kezd kialakulni, amely a patkányok másik hátsó lábára, mindkét mellső lábára, valamint farkára és fülére is átterjed. 55 A kísérletben felhasznált 42-50 napos hím patkányoknak az adjuváns-injekció beadásának napjától kezdve a patkányok leölésének napjáig (a 17. napig) minden nap orálisan beadjuk a vizsgálandó vegyületet. A nem fertőzött és nem kezelt 60 állatoknak, valamint a megfertőzött, de nem kezelt állatoknak csak hordozóanyagot adunk. A vegyületek hatását a következő paraméterek figyelembevételével értékeljük: (1) a beoltott és beoltatlan hátsó láb térfogatának növekedése a nem fertőzött 6S és nem kezelt állatok lábtérfogatához viszonyítva, (2) az állatok mellső lábain, fülén és farkán észlelhető arthritis mértéke, és (3) a vérszérum a2 -makroglobulin-tartalma. A kapott számadatokból kiszámítottuk a terjes arthritis-indexet, és meghatároztuk a vegyületek ED40 -értékét. Az ED 40 -érték annak a dózisnak felel meg, amely a kezelt állatok arthritis-indexét a megfertőzött, kezeletlen állatok arthritis-indexéhez viszonyítva 40%-kal csökkenti. 2. sz. kísérlet: Karragenin-ödémára kifejtett hatás vizsgálata. Körülbelül 150 g testsúlyú patkányok egyik hátsó lábának talprészébe, az ínhüvely közelébe egyetlen dózisban 0,5 mg karragenint fecskendezünk. A patkányok lábán gyulladásos ödéma alakul ki. A vizsgálandó vegyületet a karragenin- . -injekció beadásával egyidőben orálisan adjuk be az állatoknak. Az injekció beadása előtt és 5 órával az injekció beadása után megmérjük a kezelt láb térfogatát. A gyulladás mértékét a térfogatnövekedés jelzi. A mért adatokból meghatározzuk a vegyületek ED40 -értékét, vagyis azt a dózist, amely a gyulladást a kontrollokhoz viszonyítva 40%-kal csökkenti. B) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata Ismert, hogy ha egereknek intraperitoneális injekcióban ecetsavat adnak be, az egerek vonaglani kezdenek. Ez a hatás egyes esetekben több mint 6 órán át is észlelhető. A fájdalomcsillapító hatóanyagok megszüntetik az ecetsav vonagláskeltő hatását, vagy visszaszorítják a vonaglások számát. A kísérlet során az állatoknak 100 mg/kg ecetsavat adunk be 1%-os vizes oldat formájában. A vizsgálandó vegyületet az ecetsav-injekció beadása előtt fél órával orálisan adjuk be. Az állatokat a kísérlet kezdete előtt 1 nappal kikötjük. Az ecetsav-injekció beadásától számítva 15 percen át megszámláljuk az állatok vonaglásait, majd kiszámítjuk a hatóanyagok ED50-értékét. Az ED50 -érték azt a dózist jelenti, ' amely a vonaglások számát a kontroli-csoportban észlelthez viszonyítva 50%-kal csökkenti. C) Gyomorfekélykeitő mellékhatás vizsgálata A kísérletet 24 órán át kikötött, körülbelül 130 g testsúlyú patkányokon végezzük. A hatóanyagot orálisan adjuk be. 7 óra elteltével az állatokat leöljük, és megvizsgáljuk az állatok gyomrán kialakult fekélyszerű elváltozások súlyosságát. Az észlelt eredményeket 0-tól 3-ig terjedő szám-skálával jellemezzük, majd meghatározzuk az l-es súlyossági fokú fekélyesedést előidéző dózist (ED-1). A fenti kísérletek eredményeit az 1. táblázatban közöljük. Amint a táblázat adataiból megállapítható, a vizsgált vegyületek értékes fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, és nincs fekélykeltő mellékhatásuk. Egyes vegyületek jelentős gyulladásgátló hatást is fejtenek ki. 8
