168546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-szulfonil-származékok előállítására
17 168546 18 XVII. példa Az 1 -ciklohexil-3- l4-[2-(8-kinolin-karboxamido> -etil]-l-piperidin-szulfonill-karbamid kalciumsójának előállítása céljából a fenti vegyületet mólekvivalens mennyiségű kalcium-hidroxidot tartalmazó vízben oldjuk, majd az elegyet gyorshűtő szárítással bepároljuk. Hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő magnéziumsót is, illetve az V-VIII és X-XIV példákban leírt savas 1-piperidin-szulfonil-karbamidok alkáliföldfémsóit. XVIII. példa Száraz szilárd gyógyszerészeti készítmény elő állítása céljából a következő anyagokat elegyítjük egymással az alábbi súlyarányok szerint: l-(Biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-endo-metü)-3-l4-[2-(metoxi-nikotinamido)-etil]-l-piperidin-szulfonil l-karbamid Nátrium-citrát Alginsav Polivinil-pirrolidon Magnézium-sztearát 10 IS farok-vénájából vérmintát veszünk és a vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan adagoljuk (0,9%-os konyhasóoldatban oldva) 15, 5,0, illetve 1,0 mg/kg dózisban. A szer alkalmazása után 1, 2 és 4 órával újabb vérmintát veszünk. A mintákat 1 : 10 térfbgatarányban azonnal felhígítjuk 0,9%-os konyhasóoldaban oldott 1,0%-os heparinnal A vér glukóz-koncentrációját W. S. Hoffman módszerével határozzuk meg [Journal of Biological Chemistry 120, 51 (1937)], Technicon Instruments Corporation of Chauncey, New York gyártmányú Autoanalyzer segítségével. Az adatokból kiszámítjuk a maximális vércukor-csökkenés %-át és ezt az alább felsorolt vegyületekre ebben a formában (azaz mint vércukorszint-csökkentő aktivitást) adjuk meg: juk Vércukorszintcsökkentő hatás 20 (Maximális 1 -Piperidin-szulfonilcsökkenési %) 50 -karbamid 25 £ ä 3 10 ff ff 1 10 25 «= <=>. ^ 5 I-H »/•> .-H V. példa terméke Alapos elegyítés után tablettákat sajtolunk a keverékből úgy, hogy a tabletták egyenként 175 mg hatóanyagot tartalmazzanak. 5, 10, 25 és 30 VI. példa terméke 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákat is készíthetünk, minden esetben a megfelelő mennyiségű 1 -piperidin-szulfonil-karbamid alkalmazásával. VII. példa terméke 35 XIX. példa Száraz szilárd gyógyszerészeti készítményt állítunk elő a következő anyagok alábbi súlyarányokban való elegyítésével: VIII. példa terméke IX. példa terméke X. példa terméke 1 -Ciklohexil-3- l4-[2-(8-kinolin-karboxamido)-etil]-l -piperidin-szulfonil l-karbamid 50 Kalcium-karbonát 20 Polietilénglikol « (átlagos molekulasúly 4000) 30 40 XI. példa terméke XII. példa terméke XIII. példa terméke 20 34 -- 28 -23 45 24 32 -- - 41 - - 38 16 38 -- 33 -- 27 -A száraz szilárd keveréket alaposan elegyítjük, hogy minden tekintetben teljesen homogén por alakú terméket kapjunk. Ezzel a gyógyszerészeti 50 készítménnyel lágy vagy kemény zselatin-kapszulákat töltünk meg, minden esetben olyan mennyiségű anyagot használva, hogy a kapszulák 125 mg hatóanyagot tartalmazzanak. 55 XX. példa Az V-VIII. példák 1-piperidin-szulfonil-karbamid végtermékeit vércukorszint-csökkentő hatás 60 szempontjából Sprague-Dawley törzsű fehér patkányok (súlyuk 190—240 g) hatos csoportjain próbáljuk ki. Érzéstelenítést e vizsgálatokban nem alkalmazunk. A patkányokat körülbelül 18-24 óráig éheztetjük a kezelés előtt. Az állatok 6 $ Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 1-piperidin-szulfonil-karbamidok és gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal képezett bázisos sóik előállítására, mely képletben R 2-metoxi-3-piridil-, 2-etoxi-3-piridil-, 4-klór-2-piridil- vagy 8-kinolinilcsoportot és R'biciklo [2.2.1]hept-5-én-2-il-endo-metil-, biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-endo-metil-, 7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il-metil-, 1-adamantil- vagy 5-8 szénatomszámú cikloalkilcsoportot jelent,. azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű helyettesített szulfonamid-vegyületet valamely III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben az A és B szubsztituens együtt =C=0 csoportot vagy egy a általános képletű csoportot 9
