168542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált imidazolok előállítására
9 168542 10 Analízis C12H11N3O4 képletre:' számított: C =55,17%, H =4,24%, N = 16,09%, talált: C =55,10%, H =4,44%, N = 16,39%. A 2-(3-piridil)-imidazol-4,5-dikarbonsavat alkalmazva 2-(4-piridü)-imidazol-4,5-dikarbonsav helyett majd az előbbiek szerint eljárva 2-(3-piridil)-imidazol-4,5-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk. A termék olvadáspontja 212-214 C°. Analízis C12H11N3O4 képletre: számított: C =55,17%, H =4,24%, N = 16,09%, talált: C =55,01%, ' H =4,23%, N = 16,04%. 11. példa 2-(4-piridil)-imidazol-4,5-dikarboxamid 10 g 2-(4-piridil)-imidazol-4,5-dikarbonsav-dÍmetilésztert és 15 g ammóniát 200 ml metanolban 120 C°-on 18 óra hosszat hőkezelünk. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd N,N-dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítva 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 300 C° felett. Analízis Ci0 H 9 N 5 O 2 képletre: számított: C =51,94%, H=3,92%, N = 30;29%, talált: C =51,93%, H =3,92%, N = 30,37%. 12. példa . 4,5-diciano-2-(4-piridil)-imidazol 15 g 2-(4-piridü)-imidazol-4,5-dikarboxamidot 200 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a foszforoxikloridot az oldatból csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A maradékot vízben feloldjuk, a savfelesleget ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. Ily módon 12,5 g cím szerinti vegyületet. kapunk. Az anyagot kromatográfiával és átkristályosítással tisztítjuk (acetonitril és víz elegyéből). A tiszta termék olvadáspontja 300 C° felett van. Analízis Ci0 H 5 N 5 képletre: számított: C =61,53%, H =2,58%, N = 35,88%, talált: C =61,06%, H =2,77%, N = 35,53%. A 10—12. példa szerint a 4,5-dikarbonsav csoportokat a megfelelő észter-, amid- vagy ciano-származékká alakíthatjuk át. A 10-es példa a dikarbonsav-származéknak diészter-származékká történő átalakítását írja le. A 11-es és 12-es példa a diésztereknek amido- és ciano-származékká történő átalakítását mutatja be. A H reakcióvázlat tünteti fel a 10-12. példával előállítható termékeket. 5 13. példa 4(5)-ciano-2-(4-piridil)-5(4)-imidazolkarboxamid 10 5 g 2-(4-piridil)-imidazol-4,5-dikarboxamidot 70 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk. A kapott oldatot csökkentett nyomás alatt 15 bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk a felesleges savat ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. Az elegyet lehűtve kristályos anyag válik ki, amit szűréssel különítünk el. 4,8 g nyersterméket kapunk, amit kromatográfiával tisztítunk. A kapott anyagot 20 acetonitril és víz elegyéből átkristályosítva 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 300 C° felett. Analízis C10H7N5O képletre: számított: C =56,33%, H =3,31%, 25 N =32,85%;' talált: C = 56,19%, H = 3,27%, N = 32,86%. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászati 3Q készítményekké ismert vivőanyagok segítségével készíthetjük ki.Előállíthatunk kapszulákat, tablettákat vagy intravénás injekciót. Az alkalmazott dózis értéke változó lehet, az egyes kapszulák vagy tabletták 5, 10, 20, 25, 50, 100, 150, 200 vagy. 35 500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A dózist a beteg állapotának megfelelően választjuk. Az 5-500 mg-os' dózishatár jóval a toxikus vagy letalis dózis érték alatt van. A találmány szerinti hatóanyagot az alábbiak 40 szerint készíthetjük ki: 50 mg I általános képletű imidazol vegyületet vagy ennek megfelelő mennyiségű sót vagy kvaterner-ammóniumsót 144 mg laktózzal és 6 mg magnéziumsztearáttal elegyítünk. Az elegyet 3-as számú zselatin-kapszulába töltjük. Na-45 gyobb mennyiségű hatóanyagot és kisebb mennyiségű laktózt alkalmazva más összetételeket is elkészíthetünk, amelyeket szintén a 3-as zselatin-kapszulába töltünk. Abban az esetben, ha 200 mg-nál nagyobb mennyiségű anyagot kell ele-50 gyíteni, nagyobb méretű kapszulát alkalmazunk. Tablettát, drazsét, elixírt vagy injekciót ismert módon állíthatunk elő. A találmány szerinti vegyületekből kettőt vagy többet is elegyíthetünk, továbbá a találmány sze-55 rinti vegyületeket más ismert diuretikumokkal, gyógyászati vagy tápanyaggal együtt is alkalmazhatjuk. Az alábbi példa egy gyógyászati készítmény előállítását írja le. 50 mg hatóanyagot tartalmazó száraz töltésű 60 kapszulák 4,5-diciano-2-(4-piridil)-imidazol 50 mg laktóz 144 mg magnéziumsztearát 6 mg 65 3-as számú kapszula . 200 mg 5
