168530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,7-vagy 6,7- diszubsztituált illetőleg 3,5,7-vagy 3,6,7-triszubsztituált pirazolo (1,5-a) pirimidinek előállítására
3 168530 4 biokémiai mechanizmusból erednek, mint a teofíllin hatása, számos különböző helyettesített pirazolo [1,5-a] pirimidin-vegyületet állítottunk elő és azt tapasztaltuk, hogy ezek képesek a 3',5'-ciklusos adenozin-monofoszfát-foszfodieszteráz enzim gátlására. E vegyületek további vizsgálata során kitűnt, hogy ezek közül g a foszfodieszteráz-inhibitor hatású vegyületek közül számosan jelentős és igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a kardiovaszkuláris területre kifejtett hatás szempontjából. így például a 3-bróm- 5,7-dimetil-pirazolo [1,5-a] pirimidin ^Q és 3-bróm- 5-metil-7-n-propil- pirazolo[ 1,5-a] pirimidin nemcsak lényegesen hatásosabb a teofülinnél a különféle foszfodieszteráz enzimekkel szemben, hanem pozitív inotróp hatást képes kiváltani anesztetizált kutyán, anélkül, hogy számottevő mértékben^ befolyásolná a szívverés gyorsaságát vagy a vérnyomást. Röviden összefoglalva a jelen találmány tárgya eljárás a rajz szerinti (IV) általános képletnek megfele (l)Ri = -H lő új 5,7- vagy 6,7-diszubsztituált, illetőleg 3,5,7- vagy 20 (2)Ri = -COOC2 H 5 toknak a kiindulási anyagai a 3-amino-pirazol (1), 3-amino4-etoxikarbonil-pirazol (2), 3-amino4-cianopirazol (3), 3-amino-4-pirazol-karboxamid (4), 3-amino-4-etil-pirazol (5), 3-amino-4-bróm- pirazol (6) és 3-amino-4-pirazol (7), általában már ismert és az irodalomban leírt vegyületek; kivételt csupán a 3-amino-4-ietl-pirazol (5) képez, amelyet a következő módon állítunk elő: n-butironitrilt bázisos katalizátor jelenlétében hangyasav-etilészterrel kondenzálunk és az így kapott alfa-formü-n-butiro-nitrilt in situ hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, amikoris színtelen olajszerű termékként kapjuk a 3-amino 4-etil- pirazol (5) vegyületet. Äz 5,7-dialkil-pirazolo [1,5-a] pirimidinek előállításának általános módszere az Y. Makisumi [Chem. Pharm. Bull., Tokio, 10, 612, (1962)] által kidolgozott elveket követi; a módszert vázlatosan az (A) reakcióvázlat szemlélteti, amelyben az általános jelek jelentése a következő lehet: R 3,6,7-triszubsztituált pirazolo [1,5-a] pirimidin-származékok előállítására; e képletben Rí hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karbonitrilcsoportot, halogénatomot, karboxamido-csoportot, 1-5 szénatomos alkanoilcsoportot, aminometil-csoportot, 14 szénatomos alkil-részeket tartalmazó dialkilamino-metil-csoportot, nitro-, amino- vagy acetamido-csoportot, -COHN2 -C2 H 5 R4 = —CH3: R R4 =-CH3 ;R! = = R4 = —CH3 ;R] = R4 = —CH3 : R1 = -H -COOC2 H 5 CN CH2 -NH 2 - R4 —CH3 :Ri =—C 2 H5 = R4 = —C2 H 5 ; Rí = —H R, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportot, 1-4, előnyösen 1-3 szénatomos alkiltiocsoportot, merkaptocsoportot, aminocsoportot, piperidinocsoportot, továbbá 1-8 szériatomos alkil-részeket tartalmazó alküamino- vagy dialküamino-csoportot, hidrazino-, 1—4 szénatomos hidroxialküamino-, 1-4 szénatomos alku-részt tartalmazó dialkü-hidrazino-, alkílidén-hidrazino-, karboxiamino- vagy karboxialkilamino-csoportot — vagyis (helyettesített aminocsoportként tekintve az itt felsorolt csoportokat) egy vagy két 1—8 szénatomos alkücsoporttal, egy aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-részeket tartalmazó hidroxialkil-, dialkilamino-, alkilidenamino-, karboxil- vagy karboxialkil-csoporttal helyettesített aminocsoportot — 3 hidrogénatomot, de ha R4 helyén hidrogénatom ál, akkor 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy etoxikarbonil-csoportot, R4 hidrogénatomot, de ha R3 helyén hidrogénatom áll, akkor 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy fenücsoportot képvisel, mirnellett ha R2 és R 4 metilcsoport, akkor Rí más, mint hidrogénatom vagy etoxikarbonilcsoport, ha R4 metilcsoport és R 2 etoxicsoport, akkor Rí más, mint hidrogénatom, ha R2 metücsoport, akkor Rí és R 4 más, mint hidrogénatom, ha pedig R2 metoxicsoport és R4 metücsoport, akkor Rx más, mint hidrogénatom -A (IV) általános képletű vegyületek előállítása a rajz szerinti (A)-(H) reakció-vázlatokban szemléltetett módokon történhet. Ezeknek az eljárásváltoza(3)Ri = (4)R! = (5)R, = (8)R2 = 25 (9)R2 = (10)R2 (H)Ra (13)R2 (14)R2 30(15) R2 = R, =n-C3 H 7 ; Rí = -H E reakció gyakorlati kivitelezése során például a 3-amino-pirazolt (1) és 3-amino4-etoxi-karbonil-pirazolt (2) pentán-2,4- diOnnal kondenzáljuk és így 35 5,7-dimetil-pirazolo [l,5-a]pirimidint (8), illetőleg a megfelelő 3Hetoxi-karbonil-származékot (9) kapjuk. Ezt a reakciót alkalmaztuk a további hasonló 3-amino4-helyettesített- pirazolok (3,4 és 5) esetében is és így a megfelelő 3-ciano- (10), 3iarboxamido-(12) és 3-etil (13) helyettesítésű 5,7-dimetil-pirazolo [1,5-a] pirimidineket kapjuk. A 3-ciano-5,7- dimetil-pirazolo [ 1,5-aJpirimidin (10) katalitikus redukciója útján kapjuk a megfelelő 3-aminometil-5,7- dimetil-pirazolo[ 1,5-aJpirimidin (11) vegyületet. Azt találtuk továbbá, hogy a 3- amino-pirazol (1) heptán- 3,5-dionnal, illetőleg nonán4,6- dionnal való kondenzálása útján kitűnő termelési hányadokkal kapjuk az 5,7-dietil-pirazolo [1,5-a] pirimidin (14) illetőleg 5,7-di-n-propilpirazolo [1,5-a] pirimidin (15) vegyületeket. A 3-helyzetben helyettesítetlen 5,7-dialkil-pirazolo- [1,5-a] pirimidinek (8, 14 és 15) könnyen dektrofü behatást szenvednek a 3-helyzetben, és így elektrofil reagensekel való reagáltatás útján a megfelelő 3,5,7- triszubsztituált vegyületté alakíthatók át, 55 amint ezt a (B) reakció-vázlat szemlélteti; ebben az általános jelek jelentése a következő lehet: 40 45 50 (8) R2 =R 4 (14) R2 =R 4 60 (15) R2 =R 4 (16)R2 =R 4 ; (17)R2 =R 4 (18)R2 =R 4 (19)R2 =R 4 (20)R2 =R 4 (21)R2 =R 4 (22)R2 =R 4 65 = -CH3 ;R'i - -H = -C2 H 5 ;K,=-H = n-C3H7; Ki = -H :-CH3;R!=-Br : -CH3; Rt • -CH3 ;R! :-CH 3 ;R! = -CH3; Rt = -CH3; Rj = -CH3 ;Ri -Cl I -F -COCH3 -CH2 -N(CH 3 ) 2 = -NOj 2
