168530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,7-vagy 6,7- diszubsztituált illetőleg 3,5,7-vagy 3,6,7-triszubsztituált pirazolo (1,5-a) pirimidinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. XII. 8 (IE-548) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1971. XII. 9 (206,538), 1972JV.20 (245,870), 1972. VII .20. (273,465), 1972. X. 24 (299,840) Közzététel napja: 1975. XI. 28. Megjelent: 1979.111.31. 168530 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 487/04 Feltaláló(k): Robins Roland Kenith, vegyész, Santa Ána, O'Brien Darrell Eugene, vegyész, Mission Viejo, Novinson Thomas, vegyész, Newport < Beach, Springer Robert Henry, vegyész, Santa Ana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: ICN Pharmaceuticals, Inc, Irvine, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 5,7- vagy 6,7-diszubsztituált illetőleg 3,5,7- vagy 3,6,7t-triszubsztituált pirazolo [ 1,5-a] pirimidinek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 5,7- vagy 6,7-diszubsztituált 3,5,7- vagy 3,6,7-triszubsztituát pirazolo[1,5-a]páimidin-származékok előállítására. Sutherland és munkatársai [Am. Rev. Biochem. 37, 149 (1968)] szerint a ciklusos adenozin-mono- 5 'foszfát (C-AMP) sejtközi „másodlagos közvetítő", amely a különféle hormonok sokfajta hatását közvetíti. Eszerint az elmélet szerint az elsődleges közvetítő hormonok, az epinefrin és a norepinefrin, a sejtfalaknál vagy a sejtfalak belsejében jelenlevő adenü-ciklázt 10 befolyásosak és így a sejt belsejében képeznek ciklusos adenozin-monofoszfátot az adenozin-trifoszfátból a sejten kívülről kapott hormon-szignál hatására. Az így képződött ciklusos adenozin-monofoszfát azután másodlagos közvetítőként szerepel és serkenti a hor- 15 mon cél-sejtjeire jellemző belső sejt-funkciókat. így a ciklusos adenozin-monofoszfát e felfogás szerint aktíválja a protein-kinázokat, amelyek viszont olyanfajta fiziológiai hatásokat váltanak ki, mint az izom-összehúzódás, a glikogenolízis, steroidgenezis és lipolízis. 20 A foszfodieszteráz-enzimek azonban, amelyek a ciklusos purin-nukleotidnak 5'-adenozin-monofoszfáttá történő hidrolízisét katalizálják, lebontják a ciklusos adenozin-monofoszfátot, amely így elveszti hatásosságát. Ezért javasolták a sejt-folyamatok elősegíté- 25 sere olyan helyettesített ciklusos adenozin-monofoszfát-analógk beadását, amelyek ellenállóbbak a foszfodieszteráz általi lebontással szemben, mint a természetes előfordulású ciklusos nukleotid. Az ilyen vegyületek szintetikus előállítása azonban igen költse- 30 ges. Előnyös lenne tehát a természetesen képezett ciklusos adenozin-monofoszfát előnyös hatásait "olyan vegyületek beadásával erősíteni, amelyek képesek a foszfodieszteráz enzim nemkívánatos hatásainak gátlására. Sutherland és munkatársai [Circulation 37,279 (1968)] feltételezik, hogy a (I) képletnek megfelelő szerkezetű teofillin farmakológiai hatásai annak tulajdoníthatók, hogy ez a vegyület képes a foszfodieszteráz enzim hatásának gátlására. így javasolták a teofillinnek az adenü-cikláz-serkentő hormonok, az epinefrin és norepinefrin helyett való alkalmazását szív-stimulánsként kardiáis zavarok és refraktórius asztma esetében (az utóbbi esetben bronchus-tágítóként). A teofillin azonban nem szelektíven a foszfodiészterázt gátolja, hanem általánosan serkentő hatású a központi idegrendszerre. Ezért a teofillin adagolása a kezelt beteget idegessé és ingerlékennyé teheti, valamint kardiovaszkuláris hatásokat, mint szívverés-gyorsulást okozhat. Emeüett a teofillin nem olyan mértékben gátolja a foszfodiészterázt, amint ez kívánatos volna, ezért olyan nagy adagokban kell alkalmazni, amelyek természetszerűen fokozhatják a fentebb említett nem kívánato s hatásokat. F.L. Rose és munkatársai [J. Chem. Soc. 1563a 5642; .1965,3357; 1969,1593] több triazolo[2;3<:j pirimidin- és triazolö[4,3-c] pirazin-származékot [például a (II) és (Hl) képletű vegyületeket] írtak le, amelyek szerkezetileg rokonok a teofillinnel és képesek az állatokat megvédeni a hisztaminnal kiváltott bronchospasmus ellen. Annak feltételezése alapján, hogy a (II) és (III) képletű vegyületek farmakológiai hatásai ugyanazon 168530