168524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(imidazol-1-il)-izokinolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 168524 16 rekakcióelegyhez 7,1 g (26 mmól) l,3«iiklór4-fenilizokinolint adunk, majd azt az oldószer ledesztillálása után 7 óra hosszat 140-150 C'-on melegítjük. A reakcióelegyet kloroform és víz között megosztjuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás úton 8:2 arányú kloroform-etilacetát-eluálószer alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított terméket izopropanolban feloldjuk és az oxalátot 1,6 g izopropanolos oxálsav-oídattal kicsapjuk. A terméket végül etanolos átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspont: 192-194 C°, (bomlik). 6. példa 3-klór-l- (4,5-dimetil-imidazol-l-U) 4-fenil-izokinolin A reakciót az 1. példával analóg módon végezzük 4,5-dimetil-imidazol felhasználásával. A termék olvadáspontja 164—165 C°. A hidrokloridsó olvadáspontja 264-265 C°. 7. példa 3-klór-l- (4,5-difenil-imidazol-l-ü) 4-fenil-izokinolin A reakciót az 5. példával analóg módon 4,5-difenil-imidazol kiindulóanyag alkalmazásával végezzük. A kapott tennék olvadáspontja 195—196 C°. extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Aktívszén segítségével a maradékot petroléterből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 53-55 C . d) l-(l-imidazolil)4-ciklohexil-izokinolin 5 3,4 g (50 mmól) imidazolt 1,9 g (49 mmól) nátriumamiddal 50 ml vízmentes dioxánban az ammóniaképződés befejeződéséig reagáltatunk. Ezután 9 g (37 mmól) l-klór4-ciklohexil-izokinoUnt adunk hozzá és az oldószert ledesztilláljuk. A reakcióelegyet 10 3 óra hosszat 140 C°-on melegítjük, a reakciókeveréket metilénklorid és víz között megosztjuk és a szerves fázist magnéziumszulfátos szárítás után bepároljuk. Az olajos nyersterméket 30 ml éterben felveszszük és dörzsöléssel kristályosítjuk. A termék olvadás-15 pontja 92-93 C°, a hidrokloridsó olvadáspontja 228-229 C°. 20 8. példa l-(l-imidazolil) -4-dklohexil-izokinolin a) 4-ciklohexil- 3,4-dfliidro-2H-izokinolin-l-on 1800 g polifoszforsavba 130 C°-on keverés közben 195 g (0,71 mól) N-(2-ciklohexfl-2-fenfl-etil) -karbaminsav-etilésztert úgy viszünk be, hogy a belső hőmérséklet 130-140 C°-on maradjon. A hőmérsékletet további 30 percig 140 C°-on tartjuk. Körülbelül 70 C°-ra történő lehűtés után a reakciókeveréket jégre Öntjük és éjjelen álni hagyjuk. Ezután a terméket leszívatjuk, majd víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 156—157 C°. b) 4-ciklohexil-2H-izokinolin-l-on 500 g 4-ciklohexil- 3,4-dihidro-2H-izokinolin-l-on és 20 g metanollal nedvesített 30%-os aktívszénre >felvitt palládium-katalizátor keverékét argongázáramban keverés közben 220 C°-on melegítjük. A kapott reakciókeverék vékonyréteg-kromatogramos elemzése alapján megállapíthatjuk, hogy a reakció 75 perc leforgása után gyakorlatilag befejeződik. A kapott terméket kloroformban feloldjuk, a katalizátort elkülönítjük és a szerves oldószeres oldatot bepároljuk. Acetonos átkristáyosítás után színtelen kristályos terméldiez jutunk, amelynek olvadáspontja 111-112 C°. c) 1-klór 4-ciklohexil-izokinolin 40,7 g (0,18 mól) 4-ciklohexil-2H- izokinolin-1-on és 340 g (2 mól) foszforoxiklorid keverékét 5 óra hosszat visszafolyató hűtő segítségével melegítünk. A foszforoxiklorid fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot jégre öntjük és a terméket benzollal 9. példa 1 -(4-fenil-imidazol-l -ü) 4-ciklohexil-izokinolin A reakciót az 5. példával analóg módon 4(5)-fenil-imidazol és l-klór4-ciklohexil-izokinolin reakciójával végezzük. A kapott termék olvadáspontja 25 169-170C0 . A dfliidroklorid olvadáspontja 192-194 C°. 10. példa 30 4-etil-l-(l-imidazolil)-izokinolin4iidroklorid a) 4-etil-3,4-dihidro -2H-izokinolin-l-on A reakciót a 8 a) példával analóg módon N-(2-feiul-butil) -karbaminsav-etilészterből kiindulva végezoc zük. A kapott termék forráspontja 0,9 Torr nyomasson 159-164 C°. b) 4-etil-2H-izokinolin-l-on A kapott reakciót a 8 b) példával analóg módon 4-etil-3,4-dfliidro- 2H-izokinolin-l-ónból kiindulva vé-4Q gezzük. A kapott termék olvadáspontja 133—134 C°. c) 4-etil-l-klór-izokinolin A reakciót a 8 c) példával analóg módon a 4-etil-2H-izokinolin-l-onból kiindulva végezzük. A kapott termék forráspontja 0,1 Torr nyomáson 98-100 C°. d) 4-etil-l- (l-imidazolil)-izokinolin-hidroklorid A reakciót a 8 d) példával analóg módon 4-etil-lklór-izokinolinból kiindulva végezzük. A kapott termék olvadáspontja 208-209 C . 45 50 11. példa 4-(n-butil)-l- (l-imidazolil)-izokinolin 55 a ) 4-(n-butil) -3,4-dihidro-2H-izokinolin-l-on A reakciót a 8 a) példával analóg módon N-(2-fenil-n-hexfl) -karbaminsav-etilészterből kiindulva végezzük. A kapott termék forráspontja 0,6 Torr nyomáson 164-168 C°. 60 b) 4-(n-butil)-2H-izokinolin-l-on A reakciót a 8 b) példával analóg módon 4-(n-butU)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-l-onból kiindulva végezzük. A kapott termék olvadáspontja 92-95 C°. c) 4-(n-butil) -1-klór-izokinolin 65 A reakciót a 8 c) példával analóg módon 4-(n-butü)-2H-izokinolin-l -ónból kiindulva végezzük. A termék forráspontja 0,1 Torr nyomáson 110-112 C°. 8
