168520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminopropanolok előálítására

3 168520 4 sav, például híg ásványi sav, mint a kénsav vagy egy hidrogén-halogenid, vagy lehet bázis, például alkálifémhidroxid, mint a nátriumhidroxid. A redukcióval történő lehasítást szokásos módon, hidrogenolízissel, különösen katalitikusan aktivált hidrogénnel hidrogénező katalizátor, például Raneynikkel jelenlétében végezzük. f) Egy (IX) vagy (X) általános képletű Schiff-bázist vagy a (X) általános képletnek megfelelő (XI) általános képletű ciklusos tautomer vegyületet redukálunk — ezekben a képletekben R a fent megadott jelentésű -, és a (X) és (XI) általános képletű vegyületek együttesen is jelen lehetnek. A redukciót szokásos módon hajtjuk végre, például egy di-könnyűfém-hidriddel, nátriumbórhidriddel vagy litiumalumíniumhidriddel, vagy egy bórhidriddel, vagy hangyasawal vagy katalitikus hidrogénezéssel, például Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel. A redukció folyamán ügyelnünk kell arra, hogy a többi csoport változatlan maradjon. g) Egy (XIII) általános képletű vegyületet egy ROCONHa általános képletű vegyülettel reagáltatunk -ezekben a képletekben R és Z a fent megadott jelentésűek —. A reakciót szokásos módon hajtjuk végre, például úgy, ahogy az a) eljárásváltozatban egy (II) általános képletű vegyületet izopropüaminnal reagáltatunk. h) Egy (XVII) általános képletű amint hidrogénezünk. A hidrogénezést szokásos módon végezhetjük. A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően a végterméket szabad bázis alakjában vagy a találmány körébe tartozó savaddiciós sóként kapjuk, így például bázisos, közömbös vagy vegyes sókat, valamint hemiaminovegyületeket, szeszkvi- vagy polihidrátokat kaphatunk. Az új vegyületek savaddiciós sóit ismert módon, például bázisos anyagokkal, többek között alkáliákkal vagy ioncserélőkkel szabad bázisokká alakíthatjuk. Másrészt a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat alkothatnak. A savaddiciós sók előállítására terápiásán elfogadható sókat alkotó savakat használunk. Ilyen savak például a hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, az alifás, aliciklusos, aromás és heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak pl. dául hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, p-aminobenzoesav, antranilsav, phidroxibenzoesav, szalicilsav vagy p-aminoszalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsavak, halogénbenzolszulfonsavak, tuoluolszulfonsav, naftilszulfonsavak, vagy szulfanüsav, metonin, triptofán, lizin és arginin. Az új vegyületeknek ezek a sói vagy egyéb sói, például a pikrátok a szabad bázisként kapott vegyületek tisztítására szolgálhatnak. Ilyenkor a szabad bázisokat sókká alakítjuk, a sókat elkülönítjük, és a sókból a szabad bázisokat újra felszabadítjuk. Mivel az új vegyületek szabad bázis alakja és só alakja között szoros összefüggés van, a fentiekből és az alábbiakból nyilvánvaló, hogy a szabad vegyületek körébe általában beleértendők a megfelelő sók is. A kiindulási anyagok előállítására például egy (XVm) általános képletű aldehidet - ebben a képletben R a már megadott jelentésű - izopropüaminnal alkalmas redukálószer, például a fent említettek egyike jelenlétében, reagáltathatjuk. így közbülső termékként (IX) általános képletű vegyület keletkezik, ezt azután a találmány szerint redukáljuk. Továbbá egy (ül) általános képletű amint alkalmas redukálószer, például a fent említettek egyike jelen-5 létében ismert módon acetonnal reagáltathatunk. így közbülső termékként (X) vagy (XI) általános képletű vegyület keletkezik, ezt azután a találmány szerint redukáljuk. Az új vegyületek a kiindulási vegyületektől és a 10 hasznát eljárástól függően optikai antipódokként vagy racemátként lehetnek jelen, vagy ha legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, izomerkeveréket (racemátkeveréket) alkothatnak. A kapott izomerkeverékeket (racemátkeverékeket) 15 az alkotórészek fizikai -kémiai tulajdonságainak különbségeitől függően kromatografálás és/vagy frakcionált kristályosítás segítségével a két sztereoizomer (diasztereoizomer) alakká különíthetjük el. 20 A kapott racemátokat ismert módszerekkel választhatjuk szét, például optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással vagy mikroorganizmusok segítségével, vagy úgy, hogy optikailag aktív savakkal reagáltatva a vegyület sóit állítjuk elő, és az így kapott 25 sókat például a diasztereoizomerek eltérő oldhatósága alapján elkülönítjük egymástól, majd ezekből az antipódokat alkalmas szer hatására felszabadítjuk. Az előnyösen használható optikailag aktív savak közé tartoznak a borkő sav L- és D-alakjai, a di-o-tolü-30 borostyánkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav és kinasav. Előnyösen a két antipód aktívabb alakját különítjük el. A találmány szerinti reakciók végrehajtására előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, ame-2g lyek főleg az elsősorban kívánatos végtermékek és különösen a speciálisan leírt és előnyös végtermékek csoportjait szolgáltatják. A 307 386 számú osztrák szabadalmi leírás az 14zopropüamino-3- (4-metoxikarbonÜaminoetil-fe-40 noxi)- 2-propanolt ismerteti. Ennek a vegyületnek nincs 0-mimetikus hatása, mint a találmány szerint előállított új vegyületeknek. A találmány szerint előállított új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Blokkol-45 ják a szív és a véredényrendszer 0-receptorokat. A farmakológiai tulajdonságok meghatározását macskákon végeztük a szívritmusra gyakorolt belső blokkoló hatás és izoprenalinnal szemben kifejtett perifériás értágító hatás alapján. Összehasonlító ve-50 gyületként alprenololt (l-izopropüarnino-3-(2-allilfenoxi)- 2-propanol) használtunk. 1,8-2,5 kg-os macskákat intraperitoneálisan 30 mg/kg nátriumpentobarbitállal érzéstelenítettünk. Ezután a macskáknak a vizsgálat előtt 18 órával intra-55 muszkulárisan 5 mg/kg rezerpint adtunk. A szívritmust EKG-berendezéshez kapcsolt Offner-féle kardiotachométeren határoztuk meg. Az intraartériális vérnyomást a nyaki artérián mértük. A perifériás ellenállást a macskák egyik lábán a következő módon 60 mértük: a combartériát a lágyéki részen megnyitottuk és a lábon állandó, ütemben motoros szivattyúval vért áramoltattunk. Az áramlási ellenállást (nyomást) a szivattyú alatt elhelyezkedő katéterhez kapcsolódó átalakítón keresztül mechanikusan feljegyeztük. Az 65 állat mancsát a bokán elhelyezett szoros kötéssel a keringésből kikapcsoltuk. Intravénásán beadott izoprenalin a szívritmust növelte és csökkentette az 2