168502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido (3,4-e)-asz-triazinszármazékok és savaddiciós sóik előállítására
s 1 3 savmegkötőszer jelenlétében - reagáltatunk. Amennyiben savmegkötőszert nem alkalmazunk a (IV) általános képletű acil-hidrazino-nitro- piridinek hidrokloridjai keletkeznek. Előnyösnek bizonyult az a megoldás is, amelyben 4-hidrazino-3-nitro- piridint a megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsavészterrel reagáltatunk. Az így előállított 4-acil-hidrazino- 3-nitro-piridineket katalitikusan — célszerűen palládium-szén katalizátor jelenlétében — redukáljuk. Általában a kapott 4-acflhidrazino- 3-amino- piridineket sósavas sóik alakjában különítjük el. Továbbalakításuk; savanyú közegben történik. így pl. sósavas, vizes vagy vízmentes alkoholban, dioxánban, vagy etilacetátban dolgozunk, de alkalmazhatunk polifoszforsavat, illetve polifoszforsavésztert is, amikor a ciklizálás következtében az 1,2-dihidro-pirido [3,4-e] -asz-triazinok hidrokloridjai keletkeznek. A kívánt esetbeni végső oxidációs lépést vagy a levegő oxigénjével hajtjuk végre, vagy oxidálószert alkalmazunk. Az előbbi esetben előnyösen a dihidropirido [3,4-e]- asz-triazin kinyerését vákuumban, intenzív levegőáramban végezzük, mialatt az aromatizálás lejátszódik. Az utóbbi módszert pedig főleg akkor alkalmazzuk, ha előzőleg a dihidro- pirido [3,4-e]-asztriazinokat hidrokloridjaik alakjában kipreparáltuk. Oxidálószerként szóbajöhet pl. a káliumferricianid, etanolos hidrogénperoxid, bizonyos esetben a ferriklorid. A találmány szerinti vegyületek előállíthatók egyébként a 4-acühidrazino-3-nitro- piridinek sósavas ón(H)-kloriddal történő redukciójával is, amikor az intermedierként keletkező dihidro-piridoasz-tirazin-ón- komplexet adott esetben lúgos közegben oxidálószerrel, célszerűen káliumferricianiddal az aromás végtermékké alakítjuk. A találmány kiterjed az eljárás olyan kiviteli módjaira is, amelyek szerint az eljárás valamely lépésében közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket folytatjuk le vagy a kiindulási anyagot a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül alkalmazzuk, vagy a reakciókomponenseket só formában alklamazzuk. így pl. az előbbiekben megadott nitro-, amino- és dihidro-vegyületek sóik alakjában alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös képviselői az olyan (I) képletű származékok, ahol Rí és _R2 kémiai kötést jelent. Ezek perorális toxicitása egéren 800—3000 mg/kg érték körüli. A találmány szerinti vegyületek figyelemreméltó gyulladásgáltó hatása abban mutatkozik meg, hogy a patkányon kiváltott Carrageenin-ödémán az LDS o 1/10-ében hatásosak. Különösen hatásos gyulladásgátlónak bizonyultak az R = p-hidroxi-fenil és 3',5'-dimetoxi-fenfl- származékok. A találmány szerinti módon előállított vegyületek gátlást mutatnak már 0,1 gamma/ml koncentrációban, különösen antibiotikumokra rezisztens baktériumok, pl. streptomycin- rezisztens, valamint izonikotinsaviüdrazidra rezisztens baktériumok, illetve M. kansasii ellen. Egészen kiemelkedő antibakteriális hatásúak az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R = oktil-, tridecil-, és p-metoxi-fenü-származékok, R7 és Ra jelentése pedig a fenti. Az aromás származékok toxicitása (egéren, per os vizsgálva): 800-4500 mg/kg közötti. 4 Az alábbi táblázatban néhány olyan (I) általános képletű vegyület jellemző hatásait foglaltuk össze, ahol R! és R2 jelentése a fenti, R jelentése pedig a táblázatban feltüntetett: Táblázat Terápiás indexek: Hatás oktil feniletil p-anizil gyulladásgátló <5 — — fájdalomcsillapító 10-20 — -hőcsökkentő - 5-10 gyomor-bél perisztaltika-20 gátló 20-50 5-10 5-10 A vegyületek széleskörű antifungális hatást (Trichophyton rubrum, Candida albicans, Candida tropi-25 calis, Penicillium digitatum, Trichophyton mentagrophytes, Aspergillus fiavus, stb. ellen) is mutatnak, 5-50 7/ml koncentrációban. Különösen kiemelkedő átrtifungális hatásúak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R. = 3,5-dimetoxi-fenil és p-hidroxi-30 fenilszáimazékok, Rí és R2 jelentése pedig a fenti. Végül a vegyületek 1—5 7/ml koncentrációban kiváló antituberkulotikus hatást (INH-rezisztens, streptomycin-rezisztens, M. kansasii, M. ranae, stb. ellen) is mutatnak. Különösen jónak bizonyult e hatás 35 szempontjából az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R = p-anizil-, és a tridecil-származék, R! és Rä jelentése pedig a fenti. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be; 40 1. példa 3<4'- Piridil)-pirido [3,4-e]-asz- triazin előállítása 15,85 g (0,1 mól) 4-klór- 3-nitro-piridint 13,71 g 45 (0,1 mól) izonikotinsavhidraziddal 400 ml etanolban 45—50 C°-on reagáltatunk. Kb. az első óra végén csapadék-kiválás indul meg, amelyet további két óra keverés után szűrünk, majd etanollal mosunk. Termelés: 26,9 g (90,8%) 4-izonikotinoil-hidrazino-3-nitro-50 piridin-hidroklorid. Op: 272-73 C° (etanolból). 8 g (0,027 mól) fenti 4-izonikotinoil- hidrazino-3-nitro-piridin- hidrokloridot 800 ml etanolban 0,5 g kb. 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 55 hidrogénatmoszférában rázunk, míg az elméleti mennyiségű hidrogént elnyeli. Ezután a katalizátort kiszűrjük, s az oldatot bepároljuk. A maradékot kb. kétszázszoros térfogatú etanolból átkristályosítva 4,15 g (57,7%) halványzöldes árnyalatú kristályos 60 44zonikotinofl-hidrazino- 3-amino-piridin- hidrokloridot kapunk. Op.: 233-34 C° (bomlik). 1,75 g (0,0066 mól) fenti 4-izonikotinoil- hidrazin 0- 3-amino-piridin-hidrokloridot 150 ml 21%-os sósavas etilacetátban 2 órán át forralunk visszafolyató 65 hűtő alatt. A kiindulási anyag nem oldódik fel, s kezdeti szürke színe sötétkékre változik. A szuszpenziót lehűtve, a kristályokat leszűrjük. Termelés: 2
