168497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-7-piperazinil-4-oxo- naftiridin- és kinolin-3- karbonsavak és észtereik és sóik előállítására
5 168497 6 képletében R2 hidrogénatomot jelent, és egy 1,2-dihafogén-etánnak, padául 1,2-düclór- vagy 1,2--dibróm-etánnak a c) eljárásváltozattal analóg módon való reagáltatásával készíthetők. Eközben halogénalkilezett vegyületek keletkeznek, amelyeket azután bázis, például káliumkarbonát, nátriumhidrid vagy piridin jelenlétében 50-270 C°-on melegítünk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok az 1129 358 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A c) és d) eljárásváltozatok kiindulási vegyületei ugyanúgy állíthatók elő, mint az a), illetve b) eljárásváltozatok esetében. A találmány szerinti eljárássá készült vegyületek a szokásos módon különíthetők el és tisztíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek szabad állapotban vagy só alakjában keletkeznek, aszerint, hogy milyenek a kiindulási vegyületek és a reakciókörülmények. Azonkívül, az (I) általános képletű vegyületek egy bázissal vagy savval kezelve farmakológiailag elviselhető aminsókká vagy karbonsavsókká alakíthatók vagy ezekből felszabadíthatók. A sav számos szerves vagy szervetlen sav lehet, például sósav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, oxálsav és metánszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyület klinikai adagja a testsúlytól, kortól és beadás módjától függ, de általában napi 100 mg - 5 g, előnyösen napi 200 mg - 3 g. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként használhatók. E célra például a vegyületet szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozókkal keverjük, hogy perorális, parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra alkalmassá tegyük. Farmakológiailag a vegyületekkel nem reagáló adalékok alkalmasak. Ilyenek például a zselatin, laktóz, keményítő, cellulóz, előnyösen mikrokristályos cellulóz, karboximetilcellulóz, metilcellulóz, szorbit, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzüalkoholok, mézgák,propilénglikol, polialkilénglikolok, metilparabén és más ismert horodozók. A gyógyszerkészítmény például por, tabletta, kenőcs, kúp, krém vagy kapszula, vagy folyékony készítmény, mint például oldat, szuszpenzió vagy emulzió lehet. Ezeket sterilizálhatjuk és/vagy különféle segédanyagokat, pádául tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló anyagokat, sókat (az ozmózisnyomás szabályozására) adhatunk hozzájuk. Tartalmazhatnak továbbá más, értékes anyagokat is. A készítményeket a szokásos módon készítjük el. A találmány szerint készült tipikus vegyületek baktériumölő hatását az 1-3. táblázatokban mutatjuk be néhány ismert vegyületre vonatkozó adatokkal együtt. Az 1. táblázatban a megadott Rí és R2 szubsztituenseket tartalmazó vegyületek legkisebb gátló koncentrációját közöljük. R3 mindig hidrogénatomotjelent. A 2. és 3. táblázatokban megadott ED5 0 és LD 5 0 értékeket Bcherns—Kaerber módszerével [Arch. Exp. Path. Pharm. 162, 480 (1931)] számítottuk ki. A kipróbált vegyületek számjele azonos a példákban megadottal. Az ismert vegyületek, PA, NA és AT-1249, a következők: PA: 5,8-dihidro-8-etil -2-pirrolidino-5-oxo-pirido [2,3--d]pirimidin-6-karbonsav; ez a legértékesebb vegyület, közli az 1129 358 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás: NA: 7-metil-4-oxo-l-etil- l,8-naftiridin-34car bonsav (nalidixinsav), közli a 3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, AT-1249: 5 7-dimetilamino-4-oxo- l-etil-l,8-naftiridin- 3-karbonsav, közli a 3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. 1. táblázat 10 In vitro antibakteriális hatás három baktériumtörzsre 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Vegyület Baktériumtörzs AT-szám Rí R2 A B 6 0 0 0 ">• sz a. (0 «5 li 10 aj 01-•87 8=5 Pseudomonas aeruginosa TsuchijimE 1091+/ H —C2HS =CH=CH-30 1 10 1090+/ —CH3 — C2 H 5 =CH=CH-30 1 30 1162 H benzil =CH=CH-30 1 10 1147 —CH3 benzil =CH=CH> 100 V 10 1214 H —C2 H 5 =QH=N-30 3 10 1225 —CH3 —Cn2'«g ; =CH=N-100 1 10 1276 -CH, -CH= =CH2 =CH =N> 100 1 10 1367 H — C 2 H S =N=CH> 100 3 10 1317 —CH3 —C 2 H S =N=CH-30 3 100 1424 H -CH= =CH2 =CH=N-100 1 10 1493 -CH3 -CH= =CH2 =CH=CH-100 1 3 NA összehasonlításra 100 1 100 PA összehasonlításra 10 1 100 1249 összehasonlításra 100 1 > 100 Hidroklorid A legkisebb gátló koncentrációt -sorozathígításos módszerrel határoztuk meg. Kísérleti körülmények: Közeg: folyékony táptalaj, pH 7,0, kémcsövenként 5 ml Inokulum: kémcsövenként 1 csepp 1 : 10 s hígítású 16 órás húsleves-tenyészet Inkubálási hőmérséklet és idő: 37C°on48óra 2. táblázat In vivo hatásosság egerek Pseudomonas aeruginosával és Salmonella typhimuriummal való mesterséges fertőzésével szemben AT-szám Pseudomonas aeruginosa Salmonella typhi-ED5o (mg/kg) murium^EDun*"1 ^' i.p. i.p. p.o. 1090 91,4 9,6 13,6 1091 6,3 15,5 ~109 1214 9,2 18,7 ~ 43,8 1367 r^12,5 54,5 70,7 1424 3,9 19,3 22,9 1493 17,8 3,4 8,8 1317 50,0 14,9 23.9 1249 > 100 _ . . — NA > 100 18,9 18,9 PA > 100 43,5 46,7 3
