168493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7- tetrahidro-tieno-v-fúró(3,2-c) piridinszármazékok előállítására
9 168493 10 vegyületek kiváló eredménnyel alkalmazhatók az agyi és perifériális keringési rendszer zavarjainak kezelésében, valamint meggátolják az atheroma trombózishoz vezető zavarainak jelentkezését. Az alábbiakban ismertetett toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok igazolják az oltalmi körbe nem tartozó (IV) átáános képletű közbenső vegyületek igen értékes antiaritmiás hatását. I Toxikológiai vizsgálatok A toxikológiai vizsgálatok igazolják a (IV) általános képletű vegyületek áacsony toxicitását. A toxikológiai vizsgálatok felölelik az akut toxicitás, a szubakut toxicitás, a krónikus toxicitás, az elviselhetőség és a teratogen hatás (embriotoxicitás) vizsgálatát. Egereknél intravénás beadás útján mérve az LD5 0 érték (24 órás, 1 testsúlykg-ra) a 31. vegyület esetében 19 mg, a 32. vegyület esetében 18 mg, a 33. vegyület esetében 38 mg, a 34. vegyület esetében 17,5 mg, a 36. vegyület esetében 16 mg, a 37. vegyület esetében 25 mg, a 38. vegyület esetében 32 mg és a 39. vegyület esetében 16 mg. Patkányokon és kutyákon az elviselhetőségi kísérletekkel együtt elvégzett szubakut és krónikus toxicitási kísérletek azt mutatják, hogy a (IV) áltáános képletű vegyületek mentesek bármiféle ártalmas hatástól. így a kísérletek során elvégzett biológiai vizsgálatok, valamint az állatok makroszkopikus és patológiai vizsgálata egyaránt igazolja, hogy a kísérletek végén a kezelt állatokon semmiféle elváltozás nem tapasztalható. A teratogen hatás vizsgálatát patkányokon, egereken és nyulakon végezzük. A vizsgálatok tanúsága szerint a (IV) általános képletű vegyületek semmiféle hatást nem fejtenek ki a nőstény álatok megtermékenyülésére és vemhességére, és a kísérletek során nem okoznak elváltozást az újszülöttek külső (morfológiai) megjelenésében. II. Farmakológiai vizsgáatok A (IV) általános képletű vegyületek jelentős antiaritmiás hatásúak. Nyulakon és kutyákon Schmitt H. és H. Schmitt módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 127(1,2) 19601 szerint elvégzett kísérletek tanúsága szerint a (IV) átalános képletű vegyületek 5 mg/kg nagyságú orális dózisa tökéletesen megvédi a kísérleti állatokat a bárium-kloriddá végzett kezelés útján kiváltott aritmiától. A (IV) áltáános képletű vegyületekkel kezelt álatokban nem figyelhető meg sem rendszeres, sem időnkénti extraszisztolés vérnyomás. A (IV) átáános képletű vegyületek védelmet nyújtanak más, aritmiát okozó vegyületekkel, így például kalcium-kloriddal, K-sztrofantinná, akonitrinnel, izoprenáinná, adrenalinná és ouabainná szemben is. A (IV) átáános képletű vegyületek antiaritmiás hatását egy másik módszerrel is vizsgájuk. Kutyákban ritmuszavarokat hozunk létre az egyik koszorúérartéria elkötése útján. Megállapítható, hogy váamely (IV) átáános képletű vegyület beadása útján a szinuszos ritmus helyreállítható és a szív megzavart elektromos elektromos aktivitása helyrehozható azátal, hogy a ritmusos ventrikuláris aktivitás újra megjelenik. A fentiekben ismertetett toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok megmutatják a (IV) átáános képletű vegyületek jó farmakológia elviselhetőségét és kiváló antiaritmiás hatását. A (IV) átáános képletű vegyületek oráis beadás 5 céljára tablettákká, bevonatos tablettákká, kapszulákká és cseppekké készíthetők ki. Rektáis beadásra kúpokká, míg parenterals beadásra injektáható, ampullákba töltött készítményekké is kíkészíthetők. Minden egyes egységdózis előnyösen váamely (IV) 10 átáános képletű vegyületből 0,005-0,100 g-ot tartámaz gyógy ászatilag elfogadható hordozóanyagokká együtt; a beadható napi dózistartomány 0,005 g és 0,300 g között vátozik. Antiaritmiás hatásuk következtében a (IV) áta-15 lános képletű vegyületek kiváó eredményekkel hasznosíthatók minden olyan esetben, amikor antiaritmiás hatás elérése szükséges akár egészséges szívben, akár egy előzetes bekövetkezett infarktust követő ritmuszavar esetében. A (IV) átalános képletű vegyületek 20 klinika és biológiai elviselhetősége jó, figyelembe véve, hogy a velük kezelt betegeken elvégzett rutinszerű vizsgáatokban nem mutatható ki semmiféle jele a vér-, vese- vagy más toxicitásnak. A (IV) átáános képletű vegyületek ákámazhatók 25 a kardiológiában ventrikuláris tachicardia és ventrikuláris extraszisztolé esetében, váamint a digitálisz-hatásra jelentkező szívizom-túíingerlékenység következtében jelentkező szívritmus-zavarok kezelésére. Alkámazhatók továbbá aneszteziológiailag is szív-30 sebészetben, váamint idős betegeknél történő átáános sebészeti beavatkozások esetében is. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35» 1. Eljárás az (I) átáános képletű vegyületek — áiol X oxigén- vagy kénatomot jelent, 40 R jelentése adott esetben 1-3 háogénatommá, 1—4 szénatomot tartámazó alku-, 1—4 szénatomot tartámazó alkoxi-, nitro- vagy hidroxilcsoporttá helyettesített fenilcsoport, 45 Rí hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy 1-4 szénatomot tartámazó alkilcsoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom, 50 n értéke 1 vagy 2, és az RÍ helyettesítő különböző , jelentésű lehet az egyes -CHR! -csoportokban, ha n értéke egynél nagyobb 55 váamint szerves vagy szervetlen savakká alkotott savaddiciós sóik és kvaterner ammóniumsóik előállítására, azzá jellemezve, hogy váamely (II) átáános képletű vegyületet — áiol X és R2 jelentése a fenti — 60 váamely (III) átáános képletű vegyülettel - ahol R és n jelentése a fenti, Z háogénatomot jelent, R3 és R4 pedig két hidrogénatomot vagy egy oxigénatomot, illetve Ry hidrogénatomot és R4 1-5 szénatomot tartámazó ákilcsoportot jelent - kondenzáunk, 65 majd egy kapott (IV) átáános képletű vegyületet -ahol X, R, R2, Z és n jelentése a fenti, R 3 és R4 jelentése pedig a (III) átáános képletnél megadott —
