168488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N6 helyettesített fenilpiperazino-propil-adenin-származékok előállítására
7 168488 8 Vegyület Kitermelés Op. /oldószer N6 -«etil-9-' [ 5-^í-/4-«etilfenil/-piperazino7--propil') -adenin N6 -«etil-aaeninbSl éa 5-Zí-/«-Mtilfenil/_piperaiing7-propil]ű.ox, idból 58 X 167 - 169 C° /isoprópanol/ H6 -etil-9- { vZ4Vvkldrfenil/-pipera*ino7-_ propil ] -adenin N6 -etil-adaninb«l is 5-Z4-/5-]ű.érfenil/- pipereainfl7-propilkloridbó'l 42 » 110 - 111 0° /etilacetaV ]Q N6 -iiopropU-9-^-/4-fenilpiperaiino/-propil7- 45 * 76 - 77 0° .adenin _6 /ciklohexén/ H -izopropil-adeninból ée V/4-fenilpiperexinoApropilJcloridbol N -n-butll-9-^5-/4-fenilpipepeainoApropil7-•*«*4n -dihidroklorid N6 -outil-eneninb«l és V/4-fenilpipere*ino/- propilkloridbdl 67 * 259 - 260 0° /••tanol/ 15 20 N6 -etil-9- { 5-^/4-fluorfenil/-pipera»ino7-- propil \ -adenin N6 -etil-aaeninb61 és 5-Z4V4-fluorfenil/~ piparaEÍnfl7-propilkloridbdl 45 * 150 - 152 C° /etilacetaV 25 6-kléi>-9- í 5-ííí-/4-lluorfenil/-piperasino/-dihidrolclorid -propil | -purtóbdl éa ixopropilesinból N6 -n-butil-9- j 5-Z4-/4-floorf enil/-piperaxino7- 49 * 92 - 95 0° _propil\ -adenin /etilaeeteV N -n-butil-adeninbdl éa 5-Z4-/4-fluorfenil/_ piperasinfl7-propillcloridból A találmány szerint előállított új vegyületek hatását patkányokon szérumot tartalmazó reagin antitesteknek tojásalbuminnal együtt történő injekciójával létrehozott passzív kután túlérzékenységi reakció gátlásával szemléltetjük, összehasonlító vegyületként dietilkarbamazint, l-díetilkarbamoil-4-metü- piperazint használunk... A kísérleteket az alábbi módon végezzük. Szérumot tartalmazó tojásaibumin reagin (IgE-típusú) antitestet készítünk, patkányokba 0,1 ml 10 mg/ml kefneentrációjú, sóoldattal készített antigén oldatot, és 0j5 ml Bordetella pertussis vakcinát (Behring; 2x10 sejt/ml) intramuszkulárisan injekciózva. 9—14 nap múlva az állatokat a hasi ütőéren megsebezzük, a szérumot összegyűjtjük és 20 C° hőmérsékleten tetszés szerint tároljuk. A szérum titere azaz az a legnagyobb hígítás, mely még passzív kután túlérzékenységet (PKT) okoz patkányon, 48 órás lappangáá időszak után, 1:8 és 1:32 között van. A vizsgálatokhoz a szérumot 1:24 arányban hígítjuk. Az antitest reagén természetét PKT-in dukáló képességével (7 napos lappangási periódus után) és PKT-aktivitásának egy órán át 56 C°-on történő melegítés hatására bekövetkező megszűnésével jellemezzük. Az állatokat 2,2-diklór- 1,1-difluoretíl-metfl-éterrel (Penthrane) érzéstelenítettük és az érzékenységet 0,1 ml antiszérumnak a leborotvált hasfalba történő injektálásával indukátuk. 48 óra múlva az állatok 1 ml, 0,5 súly% tojásalbumint és 0,25 súly% Evans-kék színezéket tartalmazó sóoldat-injekciót kaptak. Az állatok elpusztítása és boncolása után a keletkezett kék-foltok méretét és színintenzitását megállapítottuk. E két paramétert alkalmaztuk a reakció mértékének meghatározására, míg standardként hatóanyagot nem kapott állatokon létrejött reakciót használtunk. Dózisszintenként és kontrollként egyaránt 6—6 állatot vizsgáltunk. A vizsgálandó anyagot általában intravénásán (i.v.) adagoltuk közvetlenül az antigén adagolása előtt, 0,5% sósavat és 2% dimetilformamidot tartalmazó vizes oldatként, míg a többi esetben az adagolás intraperitoneálisan (i.t.) történt 20 perccel az antigén beadása előtt, 1% metücellulózt tartalmazó vizes szuszpenzióként. Az injekció térfogata a hatóanyag dózisától függően változott. Az eredmények az alábbiakban láthatók. (Kétszer kristályosított ovalbumin, Bord, pertussis konc. 2x1010) S6 -iiopropil-9- J 5-#-/4-fl«orfenil/- 58 % 252 - 255 0° _piperaaino7-propil"l -adenin -dihidroklorid /aetanol/ 45 50 55 60 65 Hatóanyag meAc PKT gátlás Í-P-30 Dietilkarbanazin 60 0 19 35 40 H -Etil-9- D-/4-t'enil-piperaziiio/-propil] --adenin 3 Il6 -i.ietil-9-£j- [4-/3--metoxl-feml/-piperasinöj-propilf-adenin H6 -i,-t>util-9-t3-[W4--fluor-ienil/-piperazino.l-propilj -adenin 3 lJ°-n-propil-9- ÍJJ-/4--fcnil-piperazino/-pro -pil j-adenin 3 61 03 A fenti táblázatból kitűnik, hogy az új vegyületek mind intravénás,, mind intraperitoneális adagolás esetén sokká erősebb hatást mutatnak, mint a hasonló területen alkalmazott dietilkarbamazin. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás új (I) áltáános képletű N6 -helyettesített fenilpiperazino-progiL-.adenin-származékok és savakká ákotott, gyógyszerészetüeg alkalmazható savaddiciós sóiknak az előállítására — e képletben Rí R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alku-csoportot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, amely adott esetben fenil- és/vagy hidroxü-csoporttal helyettesítve lehet, továbbá váamely 2—4 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-csoportot képvisel, azzá a feltétellel, hogy ha Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 ugyancsak 1—4 szénatomos ákücsoportot jelent, vagy az Rí és R2 szubsztituensek a nitrogénatommal 4
