168481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-etil-azolil-származékok előállítására
168481 10 D táblázat Példaszám Hatóanyag képletszáma Az orálisan beadott hatóanyag hatása Candida albicans ellen 10. (VI) 9. (VII) 14. (VIII) 16. (IX) 18. (XI) 20. (XII) 26. (XIII) (XIV) 43. (XIII) (XIV) 44. (XV) 22. (XVII) Előállítási példák 1. példa 10 15 juk, 29,8 g (az elméleti hozam 90%-a) [2-(4-klórfenoxi)-3-fenil-prop -3-on-ü]-dietüamint kapunk sárga olaj alakjában. Ezt a terméket azonnal 300 ml acetonitrüben oldjuk, ami 0,09 moláris oldatnak felel meg. Az oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 21,3 g (0,15 mól) metiljodidot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1* órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralva még 30 percen át keverjük, utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 200 ml etilacetát és metüetilketon 1:1 arányú elegyében oldjuk, és az oldatot felforraljuk. Kristályos termék válik ki, amelyet kiszűrünk és éterrel mossuk. 22 g (az elméleti hozam 51,6%-a) 2-(4-klórfenoxi)-3-fenü- prop-3-onil-dietil-metil-ammóniumjodidot kapunk, amely 152--155 °C-on olvad. Azonos módon eljárva az alábbi (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő; 20 25 22 g (0,0464 mól) [2-(4-klórfenoxi) -3-fenÜ-prop-3-on-il] -dietil-metilammóniumjodidot 250 ml vízmentes acetonitrüben oldunk. Az oldathoz lassan 10,4 g (0,15 mól) 1,2,4-triazolt adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán keresztül forraljuk, utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 500 ml metüénkloridban oldjuk és kétszer 600—600 ml JQ vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajszerű maradék diizopropüéterrel való eldörzsölésre megszilárdul. A terméket leszűrjük, diizopropiléterrel jól mossuk, majd 3g szárítjuk. 10 g (az elméleti hozam 64,2%-a) 1-(1,2,4-tirazol-1-ü) -2-(4-klórfenoxi) -3-fenü-propán-3-ont kapunk. A termék 120-122 °C-on olvad. A kiindulási anyagot az áábbiak szerint állítjuk elő: 40 222,5 g (0,9 mól) l-(4-klórfenoxi) -2-fenü-etán-2-on, 110 g (1 mól) dietilammóniumklorid és 45 g (1,5 mól) paraformaldehid 300 ml vízmentes etanoUal készített oldatához 2 ml tömény sósavat adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő ákalmazásával 2 45 órán át forraljuk. További 30 g (1 mól) paraformaldehid hozzáadása után további két órán át forraljuk az elegyet, utána szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet utána 1,2 liter vízbe öntjük és 1,5 liter éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH 50 értékét ammónia-oldattal 8-ra állítjuk be, és ezt követően a vizes fázist még egyszer 1 liter éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, és az étert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott termék - 168 g (az elméleti hozam 55 52,2%-a) [2-(4-klórfenoxi>3-fenü-prop- 3-on-ü]dietfl-ammóniumklorid — nem kristályosodó, sárga olaj dákjában keletkezik, ezért nyers termékként dolgozzuk fel. 36,8 g (0,1 mól) [2-(4-klórfenoxi) -3-fenü-prop-3-on-fl] -dietü-ammóniumkloridot 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és szobahőmérsékleten 20,2 g (0,2 mól) trietUamint csöpögtetünk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át 35 keverjük, utána a kivált trietÜammóniumkloridot' kiszűrjük, majd az oldószert vákuumban ledesztülálí£±áa_ Olvadásponté 2 3 _ 0 0 -CH = fenil fenil hidroklorid, 171-173 bázis 68-70 97 4 4-C1 1 -H-4-klőrfenil 120-122 5 4-01 1 -CH* 4-klórfenll 137-139 6 4-01 1 -CH* fenil 89-91 7 2.4-012 2 -0H-4-klőrfenll 152-154 8 2,4-012 2 -11= 4-klórfenil 171-173 9 4-01 1 -CH = -0(0H3 ) 3 hidroklorid, 127 10 4-01 1 -CH-0(OH3 ) 3 68-73 11 4-C1 1 . -11» -C(0H3 ) 3 55-57 12 -0 -CH* -0COH3 ) 3 73-75 13 -0 -X~ -0(0H3 ) 3 56-58 14 2,4-012 2 -CH» -0(0H3 > 3 hidroklorid, 118 15 2,4-012 2 -N= -C(0H3 ) 3 75-77 16 4-Br 1 -0H= -C(CH3 ) 3 hidroklorid, 148-150 17 4-Br 1 -U= -0(CH3 ) 3 56-58 18 4-? 1 •0H-0(CH3 ) 3 102-106 19 4-P 1 -K = -C(CH3 ) 3 71-72 20 2-01 2-C1 1 1 -OHs -21= -C(CH3 ) 3 -0(0H3 ) 3 hidroklorid, 146-148 szabad bázis 79 21 2-01 2-C1 1 1 -OHs -21= -C(CH3 ) 3 -0(0H3 ) 3 67-68,5 22 23 3-01 3-01 1 1 -CH-0(0H3 > 3 -0(0H3 ) 3 hidroklorid, 82-90 szakad bázis 80-83 73,5-74 24 4-OH, 1 -OH» -Ct0H3 ) 3 hidroklorld 135 25 4-CH3 1 -11= -0(0H3 ) 3 42-44 26 2-OH, 4-C1-' 2 -OH; -C(0H3 ) 3 hidroklorid 147-150 szabad bázis 49-51 27 2-0H, 4-01^ 2 '-N"-0(CH3 ) 3 63-65 28 2,5-Cl 22 -OH-0(0H3 ) 3 162 29 2,5-Cl 22 -11= -C(0Ha ) 3 78-79,5 30 2,3-(OH3 ) 2 2,3-(CH3 ) 2 2 -OH» 2-il! -C(0H3 ) 3 -C(0H3 ) 3 hidroklorid 143-147 • szabad bázi,s 98 31 2,3-(OH3 ) 2 2,3-(CH3 ) 2 2 -OH» 2-il! -C(0H3 ) 3 -C(0H3 ) 3 47-48,5 32 3,4-(C Ve 2-0H---O(CÍI3 ) 3 hidroklorid 164-165 33 3,4-(0H3 ) 2 2-H= -O(0H3 ) 3 64-65 34 2,4-(CH3 ) 2 2 -OH» -=(0H3 , 3 hidroklorid 157 35. 2,4-(CH3 ) 2 2 # -C(CH.3 ) 3 62-64 36 2,4,5-:13 3-CH--C(0H3 ) 3 hidroklorid 180-183 37 4-iI02 1 H= -0(OH3 ) 3 97-98 38 4-N02 1 -OH» -0(CH3 ) 3 119-120 5
