168480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-fenil-acetamidin-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 168480 6 A hatóanyagokat tiszta anyagként vagy 10%-os tejsavas oldat alakjában zselatinkapszulával orálisan adjuk be. A hatékonyságot úgy állapítjuk meg, hogy a kezelés után elhajtott férgek számát, majd a kutya boncolása után a testben maradt férgek számát 5 határozzuk meg. Az alábbi táblázatban az (I) rovatban a legnagyobb hatóanyagmennyiséget adjuk meg, amelyet p.o. beadás esetén az egér még túlélt. A II rovat azt a mennyiséget mutatja, amely p.o. alkalmazva a férgek JQ több mint 90%-át elhajtotta. R I (mg/kg) II (mg/kg) H (ismert) 100 5 CHs-O-CHj-500 25 C^ H5 —0—CH2 — 250 5 C3H7 —0—CHj — 250 10 Izo-C3 H 7 -0-CH 2 -1000 10 C4 H9 0—CH2 — 100 5 Izo-C4 H 9 -0-CH s -250 5 CH3 0-CH(CH 3 )-1000 10 CH3 O-CH2 —CH2 — 500 5 C2 H5 —0—CH2 —CH2 500 5 C2 H 5 -CH(CH 3 )-0-CH 2 -500 10 (CH3 ) 2 CH-CHj -CH 3 -O-CH2 -1000 5 Napi dózisként általában 0,1-50 mg/kg testsúly a megfelelő adag. „ Adott esetben azonban szükségesnek bizonyulhat, hogy a fenti értékektől eltérjünk, ami a kísérleti állat testsúlyától, az alkalmazás módjától, az állat fajtájától, a kikészítés módjától, az adagolás időpontjától és -Q gyakoriságától, valamint az alany egyéni tűrőképességétől függ. így például bizonyos esetekben kielégítő az említett dózisoknál kisebb mennyiség beadása, míg más esetekben az említett felső határt átlépni szükséges. Nagyobb mennyiségek beadása esetén ajánlatos a 4 c dózist napi többszöri beadásra elosztani. Az említett dózishatárok érvényesek a humángyógyászatban is, illetve humángyógyászatra is vonatkoznak értelemszerűen a fentiekben említett ajánlások. Az új hatóanyagok önmagukban vagy a szokásos 50 felhasználási formákban alkalmazhatók. A hatóanyagokat ismert módon készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, pirulákká, szemcsékké, aeroszollá, szörppé, emulziókká, vizes szuszpenziókká stb. alakíthatjuk. Hordozóanyagként szilárd vivőanyagokat, oldószereket, steril vizet stb. használhatjuk. Az orális alkalmazásra szánt készítményekhez édesítőszert is adhatunk. A készítmények a hatóanyagokat 0,5-90 súly% mennyiségben tartalmazhatják. A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergálószereket is alkalmazva hordozó és/vagy vivőanyagokkal összekeverjük. Ha higítószerként vizet alkalmazunk, adott esetben szerves segédoldószereket is használhatunk. A segédanyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: Víz, nem toxikus szerves oldószerek, például paraffinok (így kőolajfrakciók), növényi eredetű olajok (például földimogyoró- és szezámolaj), alkoholok (etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), szilárd halmazálapotú hordozóanyagok, így például természetes kőlisztek (kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyers-, tej- vagy szőlőcukor), emulgeáló szerek, így nem ionos és anionos emulgeátorok (például polioxietilén-zsíralkoholéterek, polioxietilén-zsíralkoholészterek, alkilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon), és csúsztató szerek (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav, nátriumszulfát és nátriumlaurilszulfát). Orális alkalmazás esetén a tabletták a felsorolt hordozóanyagokon kívül természetesen még egyéb adalékanyagokat, például nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot, dikalciumfoszfátot, keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint stb. tartalmazhatnak. A tablettázás során csúsztató szereket, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot alkalmazhatunk. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és oldatok esetén a hatóanyagokhoz ízesítő vagy színező anyagokat is adhatunk. Parenterális alkalmazásra a hatóanyagokat megfelelő folyékony vivőszerekkel, így szezám- vagy földi mogyoróolajjal, vizes propilénglikollal vagy N,N-dimetilformamiddal keverjük Össze. A hatóanyagok a kapszulákban, tablettákban, pirulákban, ampullákban stb. adagolási egységek alakjában is jelen lehetnek, amikoris egy adagolási egység az aktív anyag egy egyszeri dózisának felel meg. A találmány szerinti vegyületek a készítményekben egyéb, ismert hatóanyagokkal kombinálva is előfordulhatnak. A hatóanyagokat előnyösen perorálisan adjuk be, parenterális, főleg szubkután adagolásuk azonban szintén lehetséges. 1. példa 161 g etoxiacetilklorid 500 ml metilénkloriddal készített oldatához 5 °C-on 212 g N'<4-aminofenil) -N,N-dimetil-acetamidin 500 ml metilénkloriddal ké-55 szített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, utána az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etilacetát és etilalkohol elegyéből átkristályosítjuk. 326 g N'-(etoxiacetilamino-fenil) -N,N-dimetil-acetamidin-hidrokloridot ka-60 punk, amely 186-187 °C-on olvad. A szabad (V képletű) bázist nátriumhidroxid-oldatot adagolva nyerjük ki. Fp 192-194 °C/0,1 Hgmm. Azonos módon eljárva acilkloridokból és N'<4--aminofenil) -N,N-dimetü-acetamidinből az alábbi (I) 65 általános képletű vegyületeket állítjuk elő; 3
