168474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív N-(1H-tetrazol-5-il)- kinaldamid származékok előállítására
15 168474 16 és 2,5 g 4,6-bisz(2-hidroxi-etoxi)-kinádinsav 200 ml vízmentes piridinnel készített, 0 C°-s szuszpenziójához adjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1,5 óra elteltével az átlátszó oldatot betöményítjük. A kivált terméket leszűrjük és vízzel mossuk. 4,6-Bisz(2-formiloxi-etoxi)- kinaldinsavat kapunk. c) 4,6- Bisz(2-hidroxi-etoxi)-N-(lH-tetrazol-5-ü> kinaldamid 2,30 g 4,6-bisz(2-formiloxi-etoxi)-kinaldinsav, 1,56 g NjN'-karbodiimidazol és 20 ml vízmentes dimetüformamid elgyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,68 g vízmentes 5-amino- tetrazolt adunk, majd további 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos, szilárd anyagot vizes nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk. A kapott, 13-as pH-értékű oldatot 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük és vízzel mossuk. 0,64 g (27%) 4,6-bisz(2-mdroxi-etoxi)-N-(lH-tetrazol-5-il)-kinaldamidot kapunk. A termék 266 C°-nál magasabb hőmérsékleten bomlik. 29. példa 4- (2-Hidroxi-etoxi)-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid 7,3 g 4-(2-hidroxi-etil)- kinaldinsav 200 ml dimetüformamiddal készített szuszpenziójához 4,5 ml trietilamint adunk, és a képződött oldatot 5 C°-ra hűtjük. Ezután az oldathoz 5 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 4,0 ml klórhangyasav-etilésztert adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A kapott oldathoz 14,6 g 5-amino-tetrazolt adunk, és az elegyet 16 órán át keverjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, a koncentrátumot vízbe öntjük, és a vizes elegyet híg sósavoldattla pH = 2 értékig savanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 6,7 g 4-(2-hidroxi-etoxi)- N<lH-tetrazol-5-il)- kinaldamidot kapunk: op.: 263-265 C° 30. példa 4-Metoxi-N<lH-tetrazol-5-il)-kinaldamid 2,5 g 4-metoxi-kinaldinsav és 1,71 ml trietilamin 15 ml dimetilformamiddal készített oldatába jeges hűtés és keverés közben, 0 C°-on 1,17 ml klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. 15 perc elteltével areakcióelegyhez 1,57 g 5-amino-tetrazol 7 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át 0 C°-on tartjuk. A képződött halvány bíborszínű szuszpenziót szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk, és atmoszférikus nyomáson 50 C°-on szárítjuk. 1,7 g 4-metoxi-N-(lH- tetrazol-5-il)kinaldamidot kapunk. Op.: 290-292 C°. SZABADALMI IGÉNYPONT 1. Eljárás az (I) általános képletű N<lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid-származékok, továbbá 2(H)-izomerjeik, és gyógyászatilag alkalmazható, savval vagy bázissal képezett sóik előállítására - a képletben Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-cso-5 port, rövidszénláncú alkoxi-csoport (amely adott esetben hidroxil-, rövidszénláncú alkanoiloxi- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal is helyettesítve lehet), rövidszénláncú alkeniloxi-csoport, benziloxi-csoport, amino-csoport, mono- vagy di-(rövid-10 szénláncú) -alkilamino-csoport, 5-7 szénatomos cikloalküamino-csoport, adott esetben egy vagy kéthidroxil-csoporttal, amino-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, di-(rövidszénláncú) -alkilamino-csoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-15 alküamino-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilamino-csoport, piperazino-csoport, N-(rövidszénláncú} -alkil-piperazinocsoport, hidroxi-piperidino-csoport vagy morfolino-csoport, 20 R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, adott esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-csoport, nitro-csoport vagy amino-csoport, és 25 R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkü-csoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport, nitro-csoport vagy amino-csoport -, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 30 helyettesített kinaldinsavat - ahol Rls R 2 és R 3 jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékát 5-amino-tetrazollal kondenzáljuk, és kívánt esetbe az Rí, R2 , és/vagy R 3 csoportokat más R t , R 2 és/vagy R3 csoportokká alakítjuk, így az Rí helyén halogén-35 atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket adott esetben hidroxi-, rövidszénláncú alkanoiloxivagy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített dkoxidokkal, valamely szubsztituálatlan vagy monovagy di-(rövidszénláncú)- alkil-aminnal, 5-7 szénato-40 mos cikloalküaminnd, adott esetben egy vagy két hidroxil-csoporttal, amino-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, di-(rövidszénláncú6= alkilamino-csoporttal vagy di-(rövidszénláncú)- alkilamino- (rövidszénláncú)- alkil-csoporttal helyettesített rövidszén-45 láncú alküaminnal, piperazinnal, N-(rövidszénláncú)alkil-piperazinnal, hidroxi-piperidinnel vagy morfolinnal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben az Rí helyén benziloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hidrogenolízisnek vetjük alá, és kívánt 50 esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületeket bázissal vagy savval képezett sóikká alakítjuk, vagy kívánt esetben a só formájában kapott vegyületekből felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületeket (Elsőbbsége: 1973. június 21.) 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű sav és az 5-amino-tetrazol kondenzációját 60 aprotikus oldószerben, N,N'- karbonil-diimidazol, vagy N-etoxikarbonil-2-etoxi- 1,2-dihidrokinolin jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1972. július 3.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 65 módja, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű savat halogenidje formájában reagáltatunk az 5-amino-tetrazollal. (Elsőbbsége: 1973. június 21.) 8
