168453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavszármazékok előállítására
5 168453 6 kapunk akkor, ha valamely tercier-amidot használunk oldószerként az említett közömbös oldószer egésze vagy annak egy része helyett. Megfelelő tercier-amidok példáiként a dimetilformaidot, a dimetilacetamidot és hasonló amidokat említhetünk. Dioxán, valamint diklóretán és dimetilformamid elegye különösen előnyös. Széles koncentrációtartományok használhatók és az alkalmazott koncentrációk nincsenek korlátozva. A (III) általános képletű vegyületek előnyös koncentrációja 1 súly% és 20 súly% között változhat. Jóllehet a reakciót meglehetősen széles reakciótartományban hajthatjuk végre szobahőmérséklet (például 20—30 C°) feletti reakcióhőmérsékleteken, általában azonban előnyös, ha a reakciót az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletén végezzük, miközben a rendszerből azeotropos elegy alakjában eltávolítjuk a reakció folyamán keletkező vizet. Egy különösen előnyös hőmérséklettartomány 80 C° és 170 C° között van. A reakció folyamán képződő vizet valamilyen vízmegkötő szerrel is eltávolíthatjuk a rendszerből. Ilyen vízmegkötő szer bármilyen, a szerves szintéziseknél használt anyag, például kalciumklorid, magnéziumszulfát, kalciumoxid, molekulaszita és hasonló anyag lehet. Előnyös például, ha a reakció során alkalmazott, azeotropos elegyként ledesztillált oldószerből a vizet valamely vízmegkötő szerrel eltávolítjuk és a vízmentes oldószert visszavezetjük a rendszerbe. Erre a célra Soxhletextraháló-készülék, Dean-Stark-csapda és hasonló készülékek jó eredménnyel használhatók. Az átalakulási reakció valamely katalitikus mennyiségű sav-vegyület jelenlétében megy végbe. Az átalakulási reakciónál használható sav-vegyületek példáiként a szerves szulfonsavakat, így a metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat és hasonlókat; szerves foszfonsavakat, így a metánfoszfonsavat, a diklórmetánfoszfonsavat és a foszfonsavmonoésztereket, így a monometil-, monofenil- vagy a 2,2,2-triklóretilésztert; a 2—5 szénatomos karbonsavakat vagy ezek anhidridjeit, így az ecetsavat, propionsavat és hasonló savakat, valamint ezeknek a savaknak az anhidridjeit; az ásványi savakat, így a foszforsavat, a kénsavat, a sósavat, a salétromsavat és a hasonló savakat említhetjük. Bizonyos esetekben karbonsavanhidridek, így ecetsavanhidrid, használhatók oldószerként, így kettős szerepet töltenek be, mivel oldószerek és sav-vegyületek egyben. Ezenkívül a használt sav-vegyület valamely erős savnak gyenge bázissal alkotott sója is lehet, amelynek a pKb értéke nagyobb mint 4. Ilyenek a piridinfoszfát, a piridin-mono-O-helyettesített-ortofoszfát, kinolinhidroklorid és hasonlók. A sav-vegyületnek a (III) általános képletű vegyület mennyi^ ségéhez viszonyított megfelelő mólaránya általában 0,001-től 0,5-ig terjed, előnyösen 0,01 és 0,2 között változhat. A (III) általános képlettel ábrázolt penicillin-szulfoxid-származékok új vegyületek és az irodalomban mind ez ideig nincsenek leírva. Ezek a vegyületek a következő módszerek szerint előnyösen és kényelmesen állíthatók elő: (1) módszer A (IV) általános képlettel ábrázolt penicillin-foszforamid-származékok, ahol Rj és R2 jelentése a fentiekkel egyezik, valamely közömbös oldószerben peroxiddal oxidálhatók. A reakció során használható alkalmas peroxidok például a szerves peroxidok, így a perecetsav, a monopermaleinsav, az m-klórperbenzoesav; továbbá szervetlen peroxidok, így az ózon, a nátriumperjodát, a hidrogénperoxid és hasonlók lehetnek. A reakciót elő-, nyösen olyan, viszonylag alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre, amelyen a ß-laktamgyüru és a peroxid bomlása nem következik be, de a — 20 C°-tól szobahőmérsékletig (20—30 C°) terjedő hőmérséklet gyakorlati szempontból megfelel. Az alkalmazható közömbös oldószerek a következők lehetnek: víz, alkoholok, így metanol, etanol és hasonlók, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és hasonlók, halogénezett alifás szénhidrogének, így kloroform, diklórmetán, 1,2-diklóretán és hasonlók; ketonok, így aceton, metiletilketon, metil-izobutilketon és hasonlók. A (IV) általános képletű vegyületek alkalmas koncentrációja a közömbös oldószerben körülbelül 1 súly% és 50 súly% között változhat. A használt peroxid mennyisége az alkalmazott peroxidtól függ és olyan mennyiségben használható, amely elegendő a (IV) általános képletű vegyületnek szulfoxiddá történő oxidálására, de nem olyan nagy mennyiségű, hogy azt szulfonná oxidálja. Általában a peroxidnak és a (IV) általános képletű vegyületnek a mólaránya 1: 1 és 10: 1 között változik. A (IV) általános képlettel ábrázolt penicillin-foszforamid-származékok új vegyületek és valamely dialkilhalogénfoszfátnak egy 6-aminopenicillánsavval vagy ennek származékaival való reakciója útján állíthatók elő: (2) módszer Az (V) általános képlettel, ahol R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, ábrázolt 6-aminopenicillánsav-(amelyet a következőkben 6-APA-val jelölünk)-szulfoxid-származékokat valamely (VI) általános képletű dialkilhalogénfoszfáttal, ahol Rx jelentése á fenti, X pedig halogénatomot, így bróm- vagy klóratomot képvisel, az (1) módszerre leírt közömbös oldószerben olyan hőmérsékleten reagáltatunk, amelyen a (J-laktámgyűrű nem bomlik fel. Gyakorlati szempontból a — 40 C°-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartomány megfelel. A (VI) általános képletű dialkilhalogénfoszfátnak az (V) általános képletű 6-APA-hoz viszonyított mennyisége az egyenértéksúlynyi mennyiségtől a kissé feleslegben lévő mennyiségig terjed, körülbelül 1: 1,3. Előnyösen a (VI) általános képletű dialkilhalogénfoszfátot kis feleslegben alkalmazzuk. A reakció során ajánlatos és előnyös valamely savmegkötő szernek az adagolása. Savmegkötő szerként bázisokat, így szerves bázisokat, például piridint, kinolint, dietilanilint, dimetilanilint, trietilamint és hasonlókat, vagy szervetlen bázisokat, így nátriumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot és hasonlókat használhatunk. A savmegkötő szer mennyisége előnyösen 1 mól (VI) általános képletű dialkilhalogénfoszfátra számítva 1—1,3 mólnál nagyobb tartományban van. Az (V) általános képlettel ábrázolt 6-APA-szulfoxid-származékok új vegyületek és a következő módon állíthatók elő: (VII) általános képletű penicillin-G (vagy -V)-szulfoxid-származékokat — e képletben R3 egy C 6 H 5 CH 2 — vagy egy C6 H 5 OCH 2 -képletű csoportot képvisel és R 2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, valamely foszforhalogeniddel, így foszforpentahalogeniddel, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
