168435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2-dimetil- 1-oxo-6-triklóracetilamino-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
168435 5 6 mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nátriumszulfátot kiszűrjük, a szüredéket 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml benzolban oldjuk, és 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú, közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött, 2,4 cm átmérőjű és 14 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. 6 liter benzollal eluálunk, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 25—75. frakciókat összegyűjtjük, és 30°-on, 12 Torr nyomáson bepárolva 0,85 g 6-(/3-triklóracetilamino)-penicillánsav-triklóretilésztert kapunk. b) 54,6 g 6-03-fenil-acetilamino)-penicillánsav-triklóretil-észter 1300 ml toluollal készült oldatát —10°-ra hűtjük, és hozzáadunk 27 ml vízmentes piridint, majd —5° és —2° között 40 perc alatt hozzácsepégtetjük 18,3 g foszforpentaklorid 330 ml vízmentes toluollal készült oldatát. A reakciókeveréket ezután —2°-on 1 óra hosszat keverjük, majd keverés közben 500 ml jeges vízbe öntjük. A fázisok elválasztása után a szerves fázist gyorsan egymás után 250 ml jéghideg telített nátrium-klorid-oldattal, 250 ml jéghideg 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 250 ml jéghideg telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és 0°-on magnézium-szulfáton szárítjuk. A magnézium-szulfátot kiszűrjük, a szüredékhez hozzáadjuk 20 g kálium-triklór-acetátnak 1 liter aceto-nitrillel készült oldatát, és 16 óra hosszat 20° -on keverjük. A kapott barna reakciókeveréket 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékhoz 200 ml kloroformot adunk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szüredéket 500 g 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú, közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött, 5,5 cm átmérőjű és 50 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 10 liter kloroformmal eluálunk, és 250 ml-es frakciókat szedünk. A 7-14. frakciókat egyesítjük, és 30°-on, 12 Torr nyomáson bepárolva, 6 g világossárga 6-03-triklóracetilamino)- penicillánsavtriklóretil-észtert kapunk. A vegyület jellemzői: Rf = 0,85 (kovasavgélen, 80:20 térfogatarányú kloroform-etil-acetát eleggyel). Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3395, 1715, 1505: amid; 1782: 0-laktám karbonilja; 1760, 1230, 810: észter; 1395, 1367: gem-dimetilcsoport. 2. példa 31,2 g l-(j3-oxo)-6-(j3-fenil-acetilamino)-penicillánsav-triklóretilészter 180 ml vízmentes piridinnel készült oldatát -10°-on hűtjük, és erős keverés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 16,6 ml triklór-acetil-kloridot. A reakciókeveréket ezután még 11/2 óra hosszat keverjük, miközben a hőmérsékletet —7°-ról —2°-ra hagyjuk emelkedni, majd a barna reakciókeveréket tört jeget tartalmazó 500 ml vízbe öntjük, mire gesztenyebarna pépes anyag válik ki. A folyékony fázist dekantáljuk, a pépes csapadékot 200 ml vízzel el dörzsöljük, majd 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 500 ml vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, a nátrium-szulfátot kiszűrjük, és a szüredéket 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml benzolban oldjuk, és az oldatot 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú, közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött, 6 cm átmérőjű, 45 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Egymás után 2 liter benzollal, 2 liter 99,5:0,5 térfogatarányú benzol-etilacetáteleggyel, 6 liter 99:1 térfogatarányú benzol-etilacetáteleggyel és 10 liter 98:2 térfogatarányú benzol-etilacetát-eleggyel eluálunk, és 500 ml-es frakciókat sze-5 dünk. A 19—32. frakciókat egyesítve a 40°on, 12 Torr nyomáson bepárolva, 14 g világossárga l-(j8-oxo)-6 -O -triklór - acetilamino) - penicillánsav - 2,2,2 - triklór -etilésztert kapunk. Az 1 -(j3-oxo)-6-(j3-fenü-acetüamino)-penicillánsav-10 triklór-etilésztert a következő módon állítjuk elő: 55,9 g 6-(j3-fenil-acetilamino)-penicillánsav-triklóretilészter 600 ml kloroformmal készült oldatát —5°-on hűtjük, keverés közben 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 24,2 g 98%-os p-nitro-perbenzoesav 1,5 15 liter kloroformmal készült oldatát, és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 0° alatt tartjuk. Ezután 0°-on további 2 óra hosszat keverünk, majd a kivált p-nitro-benzoesavat kiszűrjük. A szüredéket egymás után 300 ml jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbo-20 nát-oldattal háromszor és 300 ml jéghideg vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 300 ml dietil-étert adunk. Szűrés és szárítás után 53,35 g l-(j3-oxo)-6-(/3-fenil-acetilamino)-penicillánsav-25 triklóretilésztert kapunk. A vegyület jellemzői: Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloroformban): 1,28 (s, 3H) -CH3 ; 1,75 (s, 3H) -CH3 ; 3,55 (s, 2H) 30 -CH2 CO-; 4,6 és 4,85 (dd, Ab, J = 12, 2H) -COOCH2 CCl 3 ; 4,65 (s, 1H) -H a 3-helyzetben; 4,9 (d, J= 4,5, 1H) -H az 5-helyzetben; 5,95 (dd, J=10 és 4,5, 1H) -Ha 6-helyzetben; 7 (d, J=10, 1H), -NH-;7,2(s,5H)C6 H s -. 35 Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3395, 1680, 1503: amid: 1800: 0-laktám karbonilja; 1775, 1275, 820: észter; 1035: szulfoxid; 1390, 1370: gem-dimetilcsoport; 770, 715: fenilcsoport. 40 3. példa 1 - (ß - oxo) - 6 -03 - triklór - acetilamino) -penicillánsavtriklór-etilészterből 7-ADCA a következőképpen állítható elő: a) 5,09 g l-(|3-oxo)-6-03-triklór-acetilamino)-penicil-45 lánsav-triklóretilészternek és 1,21 g metán-szulfonsavnak 300 ml benzol és 60 ml dimetil-acetamid elegyével készült oldatát visszafolyatás közben 18 óra hosszat melegítjük, és a reakció közben keletkező vizet a kondenzátumnak a reakciókeverékbe való 50 visszajutása előtt kalcium-kloridon való átvezetésével eltávolítjuk. A barnaszínű reakciókeveréket 400 ml benzollal hígítjuk, és 2 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 1 liter desztillált vízbe öntjük. A szerves fázist 55 400 ml vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 40°-on, 12 Torr nyomáson 10 ml térfogatra bepároljuk. Az így kapott oldatot 75 g 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú, közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött, 2 cm átmérőjű és 39 cm 60 magas oszlopon kromatografáljuk. Benzollal eluálunk, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 37—150. frakciókat egyesítve és 30°-on, 12 Torr nyomáson bepárolva, világos gesztenyebarna szilárd anyagként 2,33 g 3-metil-8-oxo-7-triklóracetil- amino - 2 - triklóretoxikarbonil-65 5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. A vegyület
