168433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkrisztin és savaddiciós sói előállítására

3 168433 4 Ezután az oldatba keverés közben platinakormot adagolunk, a beadagolást megelőzően célszerűen a platinakormot tartalmazó edény légterét is oxigénnel öblítjük át. A reakcióelegy felett keverés közben oxigéngázt áramoltatunk. Néhány órás reakció után vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat útján a vinkrisztin már kimutatható, a teljes oxidációhoz szobahőmérsékleten mintegy 18—20 óra szükséges. Alacsonyabb hőmérsékleten a reakcióidő felesleges módon elhúzódik, emelt hőmérsékleten a reakció ugyan gyorsabban játszódik le, de melléktermékek is megjelenhetnek, ezért a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az oxidáció befejezte után a platinakormot a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletet vízzel hígítjuk, majd az oldat hőmérsékletét jéggel +5 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le, ezt követőleg az oldat pH-értékét valamely lúgoldattal, például ammóniumhidroxid-oldattal 8—9 értékre állítjuk be, miközben ügyelünk arra, hogy az oldat hőmérséklete +30 °C fölé ne emelkedjék. A semleges vizes oldatot, amely a vinkrisztint bázis formájában tartalmazza ezt követően valamely vízben nehezen oldódó szerves oldószerrel, mint például benzollal, kloroformmal, metilén -kloriddal, etilén-kloriddal előnyösen kloroformmal, kivonatoljuk, az egyesített és vízmentesített szerves kivonatokat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az ily módon bázis alakjában nyert termékből ismert módon savaddíciós sót, előnyösen szulfátot képezhetünk oly módon, hogy a bázist valamely vízben oldódó szerves oldószerben, mint például metanolban, vagy előnyösen etanolban oldjuk, majd híg kénsavat tartalmazó etanolt adunk hozzá. Kívánt esetben a kapott szulfát addíciós sót például etanolból átkristályosíthatjuk. A találmányunk szerinti eljárást közelebbről az alábbi példa szemlélteti. Példa 0,5 g vinblasztin-szulfátot 15 ml ionszegény vízben oldunk, a kapott oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal pH-8,5 értékre lúgosítjuk, majd 3X10 ml klororommal alkaloidmentességig kivonatoljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd a megszűrt oldatot 250 ml-es gömblombikba töltjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradékot 30 ml 98—100%-os hangyasavban oldjuk, a folyadék feletti légteret oxigéngázzal átöblítjük, majd az oldathoz egy másik 10 ml-es, csiszolattal ellátott, ugyancsak oxigénnel átöblített Erlenmeyer-lombikból mintegy egy perc alatt apró részletekben 0,5 g platinakormot adago-5 lünk, két óra után a reakcióelegyből vékonyréteg kromatográfiás módszerrel a vinkrisztin már kimutatható. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatokat „alumínium-oxid G. Merck" adszorbensen végezzük. A kifejlesztés 0,5% metanolt tartalmazó kloroform, 10 az előhívás 1% cérium-ammónium-szulfátot tartalmazó tömény foszforsav felhasználásával történik. A teljes oxidáció szobahőmérsékleten 18—20 óra alatt játszódik le és a reakcióelegyben vinblasztin már nem mutatható ki. A platinakormot a reakció befejeztével 15 kiszűrjük, a szűrletet mintegy ötszörös mennyiségű ionszegény vízzel felhígítjuk, majd jéggel körülbelül +5 C -ra hűtjük és az oldat pH-értékét tömény ammónium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be. A közömbösített oldatból a vinkrisztin bázist 3X30 ml 20 kloroformmal kivonatoljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Nyers, amorf bázist kapunk, amelyet etanolban oldunk és 1% kénsavat tartalmazó kénsavoldattal a vinkrisztin-szulfátot levá-25 lasztjuk. Kívánt esetben az így kapott szulfát addíciós sót etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,31 g vinkrisztin-szulfát. 30 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás vinkrisztin és savaddíciós sói előállítására vinblasztin N-metil-csoportjának oxidációja útján az-35 zal jellemezve, hogy az oxidációt hangyasav és platinakorom jelenlétében oxigénnel végezzük, majd a kapott vinkrisztin bázist ismert módon kinyerjük, szükséges esetben ismert módon tisztítjuk, kívánt esetben savaddíciós sóját képezzük. 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációt szobahőmérsékleten végezzük. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a tisztítást 45 benzollal nedvesített, részlegesen dezaktivált alumínium-oxiddal töltött kromatográfiás oszlopon végezzük. A kiadáséit felelős a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója