168432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben szubszt új benzhidrol származékok előállítására
3 168432 4 adott esetben észterezve lehet, aminocsoportot, amino-(l—4 szénatomszámú)alkilcsoportot, melyek adott esetben acilezve lehetnek, 1—6 szénatomszámú alkil-aminocsoportot, vagy 1—6 szénatomszámú diai- 5 kil-amino-csoportot, mely a szomszédos nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén vagy további nitrogénatomon keresztül legfeljebb 8 tagszámú gyűrűt alkothat, 1—4 szénatomszámú alkil- io amino - (1 —4 szénatomszámú) alkilcsoportot, vagy 1—4 szénatomszámú dialkilamino- (1-4 szénatomszámú)alkilcsoportot, mely a szomszédos nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén vagy 15 további nitrogénatomon keresztül legfeljebb 8 tagszámú gyűrűt alkothat, merkaptocsoportot, mely adott esetben észterezve vagy éterezve lehet, jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha R!, R2, R3 és R 4 20 azonos és metilcsoportot jelent és R5 jelentése alkilcsoport, ez az alkilcsoport legalább 2-szénatomos vagy ha Rt , R 2 , R 3 és R4 hidrogénatomot jelentenek, akkor Rs a 2 vagy 4 helyzetű amino-, 25 vagy dimetil-amino-, a 2 helyzetű 1 -pirrolidinilmetil-csoporttól, a 4 helyzetű brómatomtól, vagy metil- vagy metoxicsoporttól eltérő szubsztituens, vagy ha Rí, R2 és R 3 hidrogénatomot jelentenek, 30 akkor R4 és R 5 a 2,4-, illetve 3,4-helyzetű dimetoxicsoporttól eltérő szubsztituens, vagy ha Rx és R 2 hidrogénatomot jelentenek, akkor R3 , R 4 és R s a 2,4,5-, illetve 2,4,6-helyzetű trimetoxi-, a 4-metoxi-3,5- 35 dimetil-, és a 2-amino-3,5-dibrómcsoporttól eltérő szubsztituens, vagy ha Z jelentése vinilcsoport, akkor R! és R2 azonosak vagy különbözőek és hidrogénatomot, halogénatomot, 1—6 szénatomszá- 40 mú egyenes szénláncú telített vagy telítetlen alkilcsoportot, trihalogénmetil-, nitro-, nitrilcsoportot, hidroxil-, hidroxi-(l-6 szénatomszámú) alkilcsoportot, melyek adott esetben észterezve vagy éterezve 45 lehetnek, amino-, vagy amino- (1—4 szénatomszámú)alkilcsoportot, melyek adott esetben acilezve lehetnek, 1—6 szénatomszámú alkil-amino-csoportot és merkaptocsoportot, mely adott esetben észterezve 50 vagy éterezve lehet, R3, R 4 és R s azonosak vagy különbözőek lehetnek és hidrogénatomot, halogénatomot, egyenes vagy elágazóláncú, 1—6 szénatomszámú telítetlen vagy telített al- 55 kii-, legfeljebb 7 szénatomszámú cikloalkilcsoportot, aril-(l-4 szénatomszámú)alkil-, -fenilcsoportot, trihalogénmetil-, nitro-, nitrilcsoportot, hidroxilhidroxi - (1 - 6 szénatomszámú)alkil- 60 csoportot, melyek adott esetben észterezve vagy éterezve lehetnek karboxilcsoportot, mely adott esetben észterezve lehet, aminocsoportot, amino(1—4 szénatomszámú)alkilcsoportot, 65 melyek adott esetben acilezve lehetnek 1—6 szénatomszámú alkil-amino-csoportot vagy 1—6 szénatomszámú dialkil-amino-csoportot, mely a szomszédos nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén vagy további nitrogénatomon keresztül legfeljebb 8 tagszámú gyűrűt alkothat, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-(l—4 szénatomszámú) alkilcsoportot, vagy 1-4 szénatomszámú dialkil-amino-(l—4 szénatomszámú)alkilcsoportot, mely a szomszédos nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén vagy további nitrogénatomon keresztül legfeljebb 8 tagszámú gyűrűt alkothat, merkaptocsoportot, mely adott esetben észterezve vagy éterezve lehet, jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha R!, R2 , R 3 és R 4 hidrogénatomot jelentenek, R5 hidrogénatomtól és a 4 helyzetű metilcsoporttól eltérő szubsztituens. Az irodalom gyógyászati hatás említése nélkül az alábbi helyeken foglalkozik a-etil-benzhidrol származékok előállításával: C. A. 36, 867; C. A. 67, 53 821 h; J. Pharm. Sei. (1970) 59(7) 1042-3; J. Prakt. Chem. 153, 242-56 (1939); Sbornik statei Obschei Khim. Akad. Nauk. SSSR. 1, 278-84; C. A. 22, 45045;C. A. 57, 13 654h,e;C. A. 57,9714h;C. A. 58, 10 193 g. A 664 328 számú belga szabadalmi leírás (C. A. 65, 3797c) a 2,4-dimetoxi-a-etil-benzhidrol előállítását ismerteti, e vegyületnek görcsoldó hatása van. Az irodalomban eddig ismertetésre kerülő a-vinil-benzhidrol származékok közül egynek sincs gyógyászati hatása. Ilyen irodalmi helyek a következők: a szubsztituálatlan a-vinil-benzhidrolt a C. A. 70, 37 469f írja le [1 507 192 számú francia szabadalmi leírás (1967)], mint az allil-aril-szulfon származékok előállításának közbenső termékét. A 4-metil-a-vinilbenzhidrolt a Zuhr. Obschei Khim. 25, 1507-9 (1955) ismerteti, amelyet réz-ezüst katódon, elektrolitikus redukcióval állítanak elő. Az I általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek - a máj testidegen anyagokat metabolizáló, mikroszomális enzimrendszerét gátló, illetve indukáló hatást mutatnak — ennélfogva a gyógyászatban széles körben alkalmazhatók. A mikroszomális kevert funkciójú oxidáz rendszert gátló új vegyületek, különösen hatásos képviselői például a 2-metoxi-a-etil-benzhidrol, a 2,4-dimetoxi-a-vinil-benzhidrol, a 4-(|3-dietil-aminoetoxi)-a-etil-benzhidrol. A gátlás tartós és az adagolás utáni 48. órában is jelentős. Hatásukra a máj xenobiotikus anyagokat, például gyógyszereket, szteroidokat stb. metabolizáló aktivitása csökken, s ezen xenóbiotikus anyagok jelenléte és hatástartama a szervezetben meghosszabbodik. Az ilyen farmakológiai hatásban eddig leghatékonyabbnak tartott (2-dietil-amino-etil)-a,a-difenil-valeráttal (Proadifen) összehasonlítva annak hatását, hatástartamát jelentékenyen felülmúlja. A gátló hatás megszűnése után sem fokozódik az enzimrendszer aktivitása, mint a (2-dietü-anúno-etü)-a,a^ifenil-yaleráttal való kezelés után. Gyógyszerkombináeiókban a
