168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására
11 168402 12 41,5 g l-karbetoxi-4-(8-klór-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazin és 1 liter vízmentes diglim (dietilén-glikol-dimetil-éter) oldatát 26,5 g nátrium-bór-hidriddel elegyítjük és 20-30 C°-on 45 perc alatt 138,6 g oxálsav és 800 ml diglim oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át 100 C°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 liter 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk és benzollal extraháljuk. A benzolos extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Vörösesbarna olaj alakjában 37 g l-karbetoxi-4-(8-klór-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo-[b,f]-tiepin-10-il)-piperazint kapunk; a termék NMR- és IR-spektruma a fenti szerkezettel összhangban van. 95 g l-karbetoxi-4-(8-klór-10,ll-dihidro-2-metildibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazin, 1000 ml etilénglikol, 77 g kálium-hidroxid és 10 ml víz elegyét 160 C°-os vízfürdőn 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Vörösbarna viszkózus olaj alakjában 42,4 g 1 -(8-klór-l 0,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazint kapunk. A termék aceton-petroléterelegyből való átkristályosítás után 125—127 C°-on olvadó kristályokat képez. 2. példa 11,1 g 1 -(8-klór-l 0,1 l-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazinból és 11,1 g N-(2-klór-etil)oxazolidinonból az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 13 g nyers 3-(2-[4-(8-klór-10,11-dihidro-2-metil-dibenzo-[b,f]tiepin-10-il) -1 -piperazinil]etil] -2-oxazolidinont állítunk elő. A termék etilacetát-petroléter-el egyből való átkristályosítás után 184-186 C°-on olvad. Kitermelés: 10,3 g. A maleát metanol-éter-elegyből való átkristályosítás után 174-175 C°-on olvad. 3. példa 19 g l-(2-klór-8-fluor-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]-tiepin-10-il)-piperazin, 15 g porított káliumkarbonát, 0,3 g káliumjodid és 150 ml toluol elegyét 20,4 g N-(2-klór-etii)-oxazolidinonnal elegyítjük és a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és benzollal hígítjuk. A szerves fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 23,3 g nyers 3-{2-[4-(2-klór-8-fluor-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10-il) -1 - piperazinil]-etil| -2-oxazolidinont maleinsawal való reagáltatással a 164—166 C°-on olvadó maleáttá alakítjuk. Kitermelés: 17,6 g. A kiindulási anyagként felhasznált 1 -(2-klór-8-fluor-10,1 l-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazint pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 214 g kálium-hidroxid és 2 liter víz oldatát nitrogénatmoszférában 50 CQ -on 122 g 4-fluor-tiofenollal elegyítjük és 15 percen át keverjük. 3,0 g rézpor és 2,69 g 5-klór-2-jód-benzoesav hozzáadása után a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forrón szűrjük és a szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 3-klór-6-[(4'-fluorfenil)-tio]-benzoesav 176-177 C°-on olvad. Kitermelés: 266 g. 264 g 3-klór-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-benzoesavat 2 liter vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és visszafo-5 lyató hűtő alkalmazása mellett 450 ml 70 %-os benzolos nátrium-dihidro-bisz -(2-metoxi-etoxi)-aluminát-oldattal elegyítjük és 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 10 C°-ra való lehűlés után 1 liter 3 n sósavval 10 megsavanyítjuk, tömény sósavval elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel, 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal és ismét vízzel semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Barna olaj alakjában 244 g 3-15 klór-6[(4'-fluor-fenil)-tio]-benzilalkoholt kapunk. 244 g 3-klór-6-l(4'-fluor-fenil)-tio]-benzilalkoholt 800 ml vízmentes benzolban oldunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott oldatot 40 perc alatt 97,5 ml tionil-kloriddal cseppenként 20 elegyítjük, majd további 30 percen át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot benzollal háromszor elegyítjük és bepároljuk. Barna olaj alakjában 257 g 3-klór-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-benzil-kloridot kapunk. 25 81 g káliumcianid és 160 ml víz oldatát 255 g 3-klór-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-benzilklorid és 400 ml etanol oldatával elegyítjük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 9 órán át forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígít-30 juk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sötétbarna olaj alakjában 234 g 3-klór-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-fenilacetonitrilt kapunk. 234 g 3-klór-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-fenilacetonitril, 35 500 ml etanol, 254 g káliumhidroxid és 50 ml víz elegyét 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk és a semleges részeket éterrel extraháljuk. A vizes oldatot tömény sósavval 40 megsavanyítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Sötétbarna olaj alakjában 205 g nyers 3-klór-6-f(4'-fluor-fenil-tio]fenilecetsavat kapunk, mely benzol-hexán-elegyből 45 való átkristályosítás után 93 C°-on olvadó kristályokat képez. 990 g polifoszforsavat nitrogén-atmoszférában 120 C°-ra melegítünk, gyorsan 99 g 3-klór-6-[(4'-fluor-fenil)-tioJ-fenilecetsavval elegyítjük és 5 percen át 120 50 C -on keverjük. A reakcióelegyhez zúzott jeget adunk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel, vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2-klór-8-fluor-dibenzo[b,f]tiepin-10[llH]-55 on 132 C°-on olvad. Kitermelés: 60 g. 60 g 2-klór-8-fluor-dibenzo[b,f]tiepin-10fl lH]-oní 330 ml etanolban szuszpendálunk és 13,9 g nátriumbórhidriddel elegyítjük. A kapott reakcióelegyet 1 óránt át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel 60 elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2-klór-8-fluor- 10,11-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10-ol 90 C°-on olvad. Kitermelés: 58,3 g. 65 58,3 g 2-klór-8-fluor-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f] 6
