168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására
3 168402 4 l{2-[4<8-klór-105 ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etil|2-pirrolidinon; 3{2-[4-(8-fluor-10,11 -dihidro-2-metildibenzo[b ,f ]tiepin-10-il)-1 -piperazinilj-etil^-oxazolidinon; 3[2-[4-(2-klór-8-fluor-10,11 -dihidro-dibenzo[b,f ]tiepin-10-il)-1 -piperazinil]-eti|2-oxazolidinon; 3J2-[4-(10,ll-dihidro-2-metil-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etiÍj-2-oxazolidinon és sóik. A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) a szaggatott vonal helyén hidrogénezett kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) altalános képletű vegyületet (mely képletben R,. R2, R 3 és R 4 jelentése az előzőekben megadott és Y jelentése halogénatom vagy alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoport) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n, m, X, Rs és R 6 jelentése a korábbiakban megadott); vagy b) a szaggatott vonal helyén hidrogénezett kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R2, R 3 , R 4 , Rs, Ré, n, m és X jelentése az előzőekben megadott) valamely alkálifém-bór-hidriddel erős sav jelenlétében, hangyasawal, vagy cinkkel és jégecettel redukálunk; vagy c) a szaggatott vonal helyén hidrogénezett kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben Rt, R 2 , R 3 és R 4 jelentése a korábbiakban megadott) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Y, n, m, X, R5 és R 6 jelentése a fent megadott); vagy d) a szaggatott vonal helyén kettős kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, R 3 , és R 4 jelentése a fent megadott (valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n, m, X, R5 és R( , jelentése a fent megadott) és kívánt esetben egy kapott terméket sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban az Y helyén levő kilépő alkil- illetve arilszulfoniloxi-csoportokban levő alkil- vagy árucsoport előnyösen kis szénatomszámú csoport pl. metil-, fenil- vagy p-tolilcsoport lehet. A halogénatomok közül a klór- vagy brómatom előnyös. A (II) általános képletű kiindulási anyagokba az Y csoportot pl. a következőképpen vihetjük be: Y= halogénatom. A megfelelő 10-hidroxi-vegyületet megfelelő halogeniddel pl. tionil-kloriddal, tionil-bromiddal vagy hidrogén-halogeniddel reagáltatjuk, vízmegköiő szer (pl. sósav vagy kalcium-klorid) jelenlétében. Y= alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoport. A megfelelő 10-hidroxi-vegyületet alkil- illetve arilszulfonsavhalogeniddel (pl. a megfelelő kloriddal) reagáltatjuk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítását pl. az A-reakciósémán feltüntetett módon végezhetjük el. A képletekben Y, n, m, X, Rs és R 6 jelentése a fent megadott és R7 jelentése megfelelő védőcsoport pl. benzilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport pl. metoxikarbonilvagy etoxikarbonil-csoport. A (VIII) és (VI) általános képletű vegyületek kondenzációját előnyösen savmeg-5 kötő szer (pl. kálium-karbonát vagy trietil-amin) jelenlétében végezhetjük el. Ezután a védőcsoportot eltávolítjuk; a benzilcsoportot pl. hidrogenolízissel, míg az alkoxi-karbonil-csoportot hidrolízissel (pl. vizes lúggal) hasíthatjuk le. 10 A (VI) általános képletű vegyületek előállítását a későbbiekben ismertetjük. Eljárásunk a) változata szerint valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót oldószer 15 nélkül végezhetjük el. Adott esetben oldószer jelenlétében dolgozhatunk. E célra célszerűen szerves oldószereket pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt), kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt vagy etanolt) klórozott szénhidrogéneket 20 (pl- metilén-kloridot, triklóretilént, kloroformot, széntetrakloridot vagy klórbenzolt), alifás vagy ciklikus étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen kb. 25 30-200 C°-on, előnyösen kb. 60-150 C°-on hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen savmegkötő szer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra pl. alkálifémkarbonátokat (pl. kálium-karbonátot) vagy a (III) általános képletű kiindulási anyag feleslegét alkalmaz-30 hatjuk. Eljárásunk b) változata szerint a (IV) általános képletű vegyületek redukcióját előnyösen alkálifémbór-hidridekkel erős sav jelenlétében végezhetjük el. Alkálifém-bór-hidridként előnyösen nátrium- vagy 35 kálium-bór-hidridet, különösen nátrium-bór-hidridet alkalmazhatunk, azonban lítium-bór-hidrid is felhasználható. Az erős sav szerves vagy szervetlen sav egyaránt lehet. Szerves savként egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 4 szénatomos kis szénatomszámú 40 mono- vagy dikarbonsavakat alkalmazhatunk, melyek adott esetben halogénatommal helyettesítve lehetnek (pl. hangyasav, ecetsav, triklórecetsav, trifluorecetsav, propionsav, izovajsav, oxálsav stb.). Előnyös az ecetsav és az oxálsav. Szervetlen savként előnyösen 45 kénsavat vagy hidrogén-halogenideket különösen sósavat alkalmazhatunk. Előnyösen tömény kénsavat használhatunk a szervetlen savak közül. Minthogy a (IV) általános képletű enaminok víz jelenlétében nem stabilak, a redukciót célszerűen víz kizárásával végez-50 zük el. E célból előnyösen vízmentes savakat alkalmazhatunk vagy olyan savakat használunk, melyek víztartalmukat nem adják le (pl. tömény kénsav). Az alkálifém-bór-hidriddel erős sav jelenlétében történő redukciót előnyösen valamely éterben [pl. dietil-éter-55 ben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dietilén-glikoldimetil-éterben (diglim) vagy dimetoxietánban] szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő 60 forralása közben dolgozhatunk. A (IV) általános képletű enaminok redukcióját más módszerekkel is elvégezhetjük. így pl. a (IV) általános képletű vegyületet hangyasawal vagy cinkkel és jégecettel kezelhetjük. Ez utóbbi reakciót is előnyösen szobahőmérsék-65 let és oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, ~>
