168394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú racém 2-imino-3-(2-hidroxi-2-fenil)- etil-tiazolidin előállítására

5 168394 6 ban jó kitermeléssel, nagy üzembiztonsággal alakítható tetramisollá. E meglepő felismerés az irodalmi adatok alapján [Spicer és munkatársai J. Org. Chem. 33/4, 1350 (1968)] nem volt várható. A fenti szerzők a szerves 5 tercier bázisok közül a piridint a reakció oldószereként kipróbálták, és ennek hatását kifejezetten kedvezőtlennek ítélték a reakció lefutásának szempontjából. A találmány eljárás nagy tisztaságú racém 2-imino- 10 3-(2-Wdroxi-2-fenü)-etÜ-tiazolidin és savaddíciós sóinak előállítására, ahol sztiroloxidot reagáltatunk etiléniminnel és az így kapott l-(2-hidroxi-2-fenil)-etilazirídint tiokarbamid vagy rodánsav vizes-savas oldatába adagoljuk és az így képződött terméket savval 15 racém 2^imino-3-(2-hidroxi-2-fenil)-etil-tiazolidinná ciklizáljuk. A találmány értelmében' úgy járunk el, hogy a sztiroloxid és az etilénimin reakcióját katalitikus mennyiségű szervei tercierbázis jelenlétében folytatjuk le, majd az etilénimin-felesleg eltávolítása 20 után kapott nyers l-(2-hidroxi-2-fenil)-etil-aziridint külön tisztítás és izolálás nélkül alakítjuk át a kívánt nagy tisztaságú célvegyületté, illetve annak savaddíciós sójává. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganato- 25 sítási módja szerint szerves tercier bázisként piridint alkalmazunk, és a piridin mennyiségét a sztiroloxidra számított 0,005—0,25 mól ekvivalensnyi mennyiségben választjuk. Egy további előnyös foganatosítási mód szerint a 30 kapott nyers l-(2-hidroxi-2-fenil)-etil-aziridint vízzel elegyedő szerves oldószerben oldva tiokarbamid vizessavas oldatába adagoljuk, melynek pH-ját adott esetben sav esetleges hozzáadásával 2-es értékre állítjuk, majd a ciklizálás során is ezen az értéken tartjuk. 35 A találmány szerinti eljárás további előnyös foganatosítási módja szerint a reakcióban keletkező racém 2-imino-3-(2-hidroxi-2-fenil)-etil-tiazolidint a vizessavas oldatának vízzel nem elegyedő klórozott szerves^ oldószerrel történő kirázáöa, majd a vizes oldat vala-j 40 mely bázissal, például ammónium-hidroxiddal pH=9 értékre való állítása, a kivált termek klórozott szerves oldószerben történő átoldása, ennek vizes kirázása, szárítása, majd ebből adott esetben savaddíciós só formájában történő izolálása útján kapjuk. 45 A találmány szerinti eljárás során katalizátorként egyaránt alkalmazhatók aromás, heteroaromás és alifás szerves tercier bázisok, például N,N-dimetüanilin, piridin, a-pikolin, 7-kolidin, kinolin, trietíl-amin és hasonlók. Ezek közül különösen a nitrogént hetero- 50 gyűrűben tartalmazó bázisok, például a piridin előnyösek, mert ezek az etilénimin, illetve a reakcióban keletkező aziridin stabilizálása mellett az addícióban keletkező XV képletű vegyület (aziridin) és a XVa képletű vegyület (aziridin-izomer) arányát is kedve- 55 zően befolyásolják a kívánt XV képletű vegyület javára. A szerves tercier bázis mennyisége tág határok között, 0,005-0,25 mól-ig variálható a reakcióba bevitt sztiroloxid mennyiségre számítva, előnyösen azonban 0,05—0,1 mól között alkalmazható. 60 A találmány egyik előnyös foganatosítási módja szerint a sztiroloxidot 3 óra alatt becsepegtetjük 3 mól etilénimin és 0,05 mól vízmentes piridin keverékébe 55—60 C°-on keverés közben, majd a reakcióelegyet 60 C°-on 4 órán át reagáltatjuk. Ezután a 65 reakcióelegyből a fölöslegben alkalmazott etilénimint az alkalmazott szerves bázissal együtt 100 Hgmm-es vákuumban 60 C°-os vízfürdőn kidesztilláljuk, majd a visszamaradó kristályos masszát vízzel elegyedő indifferens oldószerben, előnyösen acetonban felvesszük. Az ily módon kapott oldatot 0—10 °C hőmérsékleten tiokarbamid vizes-kénsavas oldatába adagoljuk, majd a reakcióelegyet a szerves oldószer kidesztillálása után 4 órán át forraljuk. A szerves oldószer kidesztillálása előtt, majd a reakció közben is az oldat pH-ját ellenőrizzük, ha ez 2 fölé emelkednék, kevés kénsav hozzáadásával 2-re visszaállítjuk. Az ily módon keletkező T-alkoholt az elegy lehűlése után célszerűen az alábbi módon nyerhetjük ki: A savas oldatot valamely klórozott szénhidrogénnel, előnyösen 1,2-diklóretannal kirázzuk, majd a vizes részt valamely klórozott szénhidrogén, előnyösen 1,2-diklóretán jelenlétében tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH 9-re lúgosítjuk. A képződött T-alkohol ekkor a szerves fázisba megy át, melyet vízzel kimosunk, megszárítunk, majd az oldatból izopropanol hozzáadása után a termék sósavas sóját sósavval telített izopropanollal jeges hűtés közben kicsapjuk, és a kivált kristályos terméket körülbelül 1 óra múlva kiszűrjük. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a tercierbázis a reakcióhoz alkalmazott etilénimin-fölösleg desztillációs eltávolítása során az etiléniminnel együtt desztillál, ezt stabilizálja, s így a regenerált etilénimin gyakorlatilag polimermentes, és a következő sarzsokban a friss etüéniminnel kapott eredményekkel megegyező módon közvetlenül felhasználható. A találmány további előnye, hogy viszonylag alacsony hőfokon (60 °C) és légköri nyomáson kivitelezhető, ami jelentős mértékben megkönnyíti az igen mérgező s egyben jelentősen savérzékeny etiléniminnel való műveletek végrehajtását, bárminemű különösebb berendezés igénye nélkül. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők: a) rendkívül egyszerű, biztonságos, jól reprodukálható, a pillanatnyi kísérleti körülményekre kevéssé érzékeny (a reakcióból a termék 1—2%-nál kisebb . szórással nyerhető); b) a reakció ipari méretekben is biztonságosan kivitelezhető, a kitermelési adatok és a termékminőség bárminemű romlása nélkül; c) a reakcióelegyben nyert T-alkohol-hidroklorid polimermentes, egységes, ezért közvetlenül a kiváló termeléssel alakítható tetramisollá; d) a bázikus szerves katalizátor kedvező stabilizáló hatása következtében a reakcióelegyben fölöslegként alkalmazott etilénimin gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel, polimermentesen, megfelelő minőségben visszanyerhető, s ebből a további reakciókban a korábbival azonos minőségű T-alkohol-hidroklorid készíthető. A találmányt az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 78 ml (64,6 g = 1,5 mól) etilénimin és 2 ml (2 g = 0,025 mól) vízmentes piridin keverékébe forralás és keverés közben 2,5-3 óra alatt 57 ml (60 g = 0,5 mól) sztiroloxidot csepegtetünk. Eközben a reakcióelegy hőmérsékletét a kezdeti 56 C°-ról (az etilénimin 3