168392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11a-klór- 6-demetil-6-dezoxi- 5-metilén-5-hidroxi- tetraciklin sók előállítására

168392 3 4 hogy a vízelvonást klór-szulfonsawal nitroalkán jelenlétében, vagy kénsawal nitrovegyület jelenlétében 0 °C és 60 C

C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelegyből a terméket ismert módon elkülönítjük. A reakciót klór-szulfonsav alkalmazása mellett célszerűen 5— 26°-on, kénsav alkalmazása mellett 20-45°-on folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás megvalósításához alkalmas oldószerként előnyösen nitrobenzolt, nitrometánt, nitroetánt, nitropropánokat használhatunk. Az eljárás oldószerkeverékben is kivitelezhető. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők: a) Kiküszöböli a veszélyes, korrózív és alacsony forrpontú hidrogén-fluorid, valamint a drága alkilszulfonsavak használatát. b) A reakciót szobahőfoktól kevéssé eltérő hőmérsékleten jó hozammal lehet végezni híg klórszulfonsawal és híg kénsawal. c) A reakcióban felhasznált alapanyagok könnyen hozzáférhetők és olcsók. d) A reakció ipari méretben is egyszerűen, jó termeléssel kivitelezhető. A reakcióban kapott nyers termék közvetlenül felhasználható gyógyászatilag értékes oxitetraciklinszármazékok (például metaciklin) előállítására, vagy valamely 1—4 szénatomszámú alkohol és aceton elegyében feloldva p-toluol-szulfonsav hozzáadásával kristályos p-toluol-szulfonsavas sóvá alakítható. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 1 liter nitrometánban feloldunk 100 ml technikai klór-szulfonsavat, majd az elegyet 5 C°-ra hűtjük. Erélyes keverés közben mintegy 15 perc alatt beadagolunk összesen 100 g lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketált és közben a hőmérsékletet 26 °C alatt, tartjuk. Az oldatot ezután 1,5-2 órán át keverjük 25 C°-on, majd .a reakcióelegyet keverés közben 5 liter diizopropiléterbe (vagy dietiléterbe) öntjük. A kivált sárga csapadékot szűrjük, éterrel alaposan kimossuk, és vákuumban 30 °C alatti hőmérsékleten szárítjuk. A kapott termék 114 g (90,5%) nyers lla-klór-6-dimetil-6-dezoxi-6-metílén-5-hidroxi-tetraciklin-szulfát. A terméket papírkromatográfiás módszerrel azonosítottuk: a terméket vizes metanolos oldatban nátrium-ditionittal redukálva és metaciklin mintával párhuzamosan futtatva, mindkét foltnál az Rf

érték 0,38 (nitrometánádoroformpiridin = 20:10:3 rendszerben, 3,5 pH-jú pufferrel impregnált papíron). A terméket a szakirodalomból ismert módszerrel nátrium-ditionitos redukcióval metaciklinné alakítottuk, majd a szulfo-szalicilsavas sója formájában izoláltuk. A szulfo-szalicilsavas sót* végül metaciklin-hidrokloriddá alakítottuk át. 2. példa Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a klór-szulfonsav mennyiségét 20%-kal csökkentve 80 ml desztillált klór-szulfonsavat használtunk nitroetánban feloldva. A kapott nyerstermék súlya 111 g (88%); azonosítását az 1. példában ismertetett módon végeztük. 3. példa Mindenben az 1. példa szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy 54 ml nitrometán és 25 ml koncentrált kénsav elegyéhez 30 C°-on egyszerre hozzáadunk 5 10 g klór-hemiketált. Az elegyet 15 percig keverjük, miközben hőfoka 40-44 C°-ra emelkedik. 15 perc elteltével a kapott oldatot 0 C°-ra hűtjük és 400 ml 0 C°-os diizopropiléterbe öntjük. A kapott szuszpenziót 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd a csapadékot 10 szűrjük, 5-ször 50 ml 0 C°-os diizopropiléterrel mossuk és 40 C°-on vákuumban megszárítjuk. Hozam: 11,3 g (90%); a terméket az 1. példában ismertetett módon azonosítottuk. 15 4. példa 30 ml nitrometán, 21,5 ml 2-nitropropán és 25 ml koncentrált kénsav 30 C°-os elegyéhez hozzáadunk keverés közben 10 g klór-hemiketált. Az elegy hőfoka 40—44 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet 15 percig 20 keverjük, majd 10 C°-ra hűtve 400 ml 0 C°-os diizopropiléterbe öntjük. A kapott szuszpenziót 16 órán át 0 C°-on tartjuk, majd szűrjük, 4-szer 50 ml diizopropiléterrel mossuk és szárítjuk. Hozam: 11,5 g (91%); a terméket az 1. példában ismertetett módon 25 azonosítottuk. 5. példa Mindenben a 3. példában leírtak szerint jártunk el, de a diizopropiléterrel kicsapott anyagot szűrés, 30 mosás és jó leszívatás után nuccs-nedves állapotban 30 ml aceton és 30 ml izopropanol elegyében szuszpendáljuk, 40 C°-on 30 percig keverjük, majd 4 g p-toluol-szulfonsavat adva hozzá, további 30 percig keverjük 40 C°-on. Ezután a reakcióelegyet 0°-ra 35 hűtjük és e hőfokon tartjuk 16 órán át. A kivált kristályos klórmetaciklin-tozilátot szűrjük. A kapott termék 10,5 g (80,45%), melyet 3-szor 10 ml diizopropiléterrel mosunk és szárítunk. Hozam: 9,2 g, olvadáspont (b): 180-220 °C, UV maximumok: 270, 40 374, mjn. 6. példa Mindenben a 4. példában leírtak szerint jártunk el azzal az eltéréssel, hogy 10 g klór-hemiketált 51,5 ml 45 nitrobenzol és 25 ml koncentrált kénsav elegyével reagáltattuk. Hozam: 11,3 g (90%); a terméket az 1. példában ismertetett módon azonosítottuk. 50 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás lla-klór-6-dimetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin sók élőállítására lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál savas dehidratálásával, 55 azzal jellemezve, hogy a vízelvonást klór-szulfonsawal nitroalkán jelenlétében vagy kénsawal nitrovegyület jelenlétében 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelegyből a nyersterméket ismert módon elkülönítjük. 60 (Elsőbbsége: 1974. VI. 25.) 2. Eljárás 1 la - klór - 6-dirnetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin sók előállítására lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál savas dehidratálásával, azzal jellemezve, hogy a vízelvonást nitroalkán jelenlé-65 tében klór-szulfonsawal 0 °C és 60 °C közötti 2